178568. lajstromszámú szabadalom • Eljáárs új 2,6-dimetil-4-(2,3-dihtt-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3 5-asszimmetrikus diészterek előállítására
5 1785 68 6 keverik, és tablettákká préselik. Ha bevonatos tablettákat akarunk készíteni, akkor az előbbiek szerint készített magot tömény cukorddattal vonjuk be, amely oldat például gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot vagy hasonlókat tartalmazhat. 5 A tabletták bevonhatók továbbá valamilyen könynyen illó szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkal. Ehhez a bevonathoz adható valamilyen színezék is, hogy különbséget tudjunk tenni a különböző hatóanyagokat vagy különböző io mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták között. Lágy zselatin kapszulák (gyöngy alakú zárt kapszulák) készítésénél, amelyek zselatinból és például glicerinből állnak, vagy hasonló zárt kapszulák15 készítésénél a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal keverjük össze. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyagnak valamilyen szilárd, porított hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (például burgonyakeményítővel, kukori- 20 cakeményítővel vagy amilopcktinnel), cellulóz származékokkal vagy zselatinnal való kombinálásával készült granulátumait tartalmazzák. Végbélen át való beadásra szánt dózisegységek olyan kúpok formájában készíthetők, amelyek a ha- 25 tóanyagot valamilyen semleges zsír-alappal készített keverékben tartalmazzák, vagy készíthetők olyan zselatin végbélkapszulák formájában is, amelyek a hatóanyagot valamilyen növényi olajjal vagy paraffinolajjal készült keverékben tartalmazzák. 30 Szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók formájában készülhetnek, például körülbelül 0,2-20 súly% hatóanyagot, glicerint és propilénglikolt tartalmazó oldatok. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények 35 színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és sűrítőszerként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak. Szájon át való használatra szánt tabletták készítését a következő módszer szerint végezhetjük: Az illető szilárd anyagokat bizonyos részecske- 40 méretre őröljük vagy szitáljuk. A kötőszert bizonyos mennyiségű oldószerben homogenizáljuk vagy szuszpendáljuk. A gyógyszerhatású vegyületet és a szükséges segédanyagokat folyamatos és állandó keverés közben összekeverjük a kötőanyag oldatával, 45 és annyira megnedvesítjük, hogy az oldat egyenletesen eloszoljék a masszában, anélkül, hogy túlnedvesednének egyes részecskék. Az oldószer mennyiségét általában úgy választjuk meg, hogy a massza nedves hóhoz hasonló konzisztenciát nyerjen. Az 50 elporitott keveréknek a kötőanyag oldatával való nedvesítése a részecskéknek agregátumokká való enyhe egymáshoztapadását okozza, és a valódi granulálási eljárást úgy végezzük, hogy a masszát átpréseljük egy rozsdamentes acélháló szitán, amely- 55 nek lyukmérete körülbelül 1 mm. A masszát utána vékony rétegekben elterítjük egy tálcán szárítószekrényben való szárítás céljából. Ez a szárítás 10 óra alatt megy végbe, és gondosan standardizálni kell, mivel a granulátum nyirkossági foka rendkívüli 60 fontosságú a következő művelet és a tabletták tulajdonságai szempontjából. Fluid ágyban való szárítás is használható. Ebben az esetben a masszát nem tálcára terítjük, hanem egy szitafenékkel ellátott tartályba öntjük. 65 A szárítási művelet után a granulátumot megszitáljuk, hogy a kívánt részecskeméretet kapjuk. Bizonyos körülmények között a port el kell távolítani. Az úgynevezett végső keverékhez dezintegrálószereket, síkosítószereket és tapadásgátló anyagokat adunk. Ezután a massza összekeverése adja meg a helyes összetételt a tablettázási lépéshez. A kitisztított tabletta préselő gép bizonyos min ta - és bélyeg-készlettel van ellátva, kipróbáljuk a tabletta súlyának és a kompressziótoknak megfelelő alkalmas beállítást. A tabletta súlya döntő az egyes tablettákban levő dózis szempontjából, és a granulákban levő gyógyszerhatású anyag mennyiségéből kiindulva számítjuk ki. A kompresszió foka a tabletta méretét, szilárdságát és vízben való szétesési képességét befolyásolja. Különösen a két utóbbi tulajdonságra való tekintettel a kompresszió kiválasztása (0,5-5 tonna) bizonyos mértékű kompromisszumot jelent. Ha a helyes beállítás megtörtént, megkezdődik a tabletták készítése, és óránként 20 000—200 000 darabos sebességgel megy. A tabletták préselése eltérő időket igényel, és függ a minta méretétől. A tablettákat speciális berendezésben megszabadítjuk a rátapadt portól, és utána szállításig zárt csomagolásban tároljuk. Egyes tablettákat, különösen a fanyar vagy keserű ízűeket bevonattal látunk el. Ez azt jelenti, hogy cukorréteggel vagy egyéb alkalmas burkolattal vonjuk be. A tablettákat általában elektronikus számdó berendezéssel ellátott gépekkel csomagoljuk. A különböző típusú csomagolások üveg vagy műanyag fiolák, de dobozok, tubusok és speciális adagolásra szerkesztett csomagolások is lehetnek. A hatóanyag napi dózisa változik, és függ a beadás típusától, de szájon át való beadásnál napi 100—1000 mg hatóanyag az általános szabály. A találmány lényegét és alkalmazását az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy bármilyen korlátozást jelentenének. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokban adjuk meg. 1. példa a) módszer 2,6-Dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metüészter-5-etilészter előállítása 2,87 g (2,3-diklór-benzilidén)-acetil-ecetsav-metilésztert és 1,3 g 3-amino-krotonsav-etilésztert feloldunk 10 ml terc-butanolban. A reakcióelegyet 4 napig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd a terc-butanolt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk és kevertetjük kevés diizopropil-éterrel, mire a vegyidet kristályosodik. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után tiszta 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór- f e n il ) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5- -etilésztert kapunk. Olvadáspont: 145 °C. Kitermelés: 75%. 3
