178568. lajstromszámú szabadalom • Eljáárs új 2,6-dimetil-4-(2,3-dihtt-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3 5-asszimmetrikus diészterek előállítására
7 178568 8 2. példa b) módszer 2,6-Dimetil4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidro- 5 piridin-3,5-dik arbonsav-5-e til észter-3- -(2-metoxi-etil)-észter előállítása. 4,4 g 2,3-diklór-benzaldehidet, 3,2 g 3-amino-krotonsav-(2-metoxi-etil)-észtert, 4,0 g acetil-ecetsav-etil- 10 -észtert és 25 ml etanolt éjszakán át visszafolyó hűtő alatt fonalunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, mire a vegyidet kikristályosodik. Szűrés után etanolból átkristályosítjuk, mikoris tiszta 2,6-dimetil-4- -(2,3 -diklór-fenil j-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav- 5-etilészter-3-(2-metoxi-etil)-észtert kapunk. Olvadáspont: 139 °C. Kitermelés: 36%. 3-12. példa Az 1. és 2. példák szerint az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő. 1. táblázat Példa száma R1 R2 R3 R4 Előállítási példa Olvadáspont, °C Kitermelés % 3. metilizopropilklór klór 2. 148 47 4. metilterc-butilklór klór 1. 156 32 5. metill-metil-2-metoxi-etilklór klór 2. 160 44 6. 2-metoxi-etilizopropilklór klór 1. 132 31 7. 2-etoxi-etiletilldór klór 1. 118 44 8. metil-1,1-dime til-2--metoxi-etilklór klór 1. 120 17 9. metil-2-metil-2-properül klór klór 1. 152 26 10. metiletilklór metil-1. 150 18 13. példa c) módszer 5,74 g (2,3-diklór-benzilidén)-acetil-ecetsav-metilésztert, 2,6g acetecetsav-etilésztert és 2,8 ml tömény ammóniát feloldunk 25 ml terc-butanolban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 napig állni hagyjuk, majd a terc-butanolt ledesztilláljuk, és a 40 maradékot diizopropil-éterben oldjuk. Lehűtés után a vegyidet kikristályosodik, és düzopropil-éterből végzett átkristályosítás után tiszta 2,6-dimetil-4-(2,3- -diklór-fenil)-l ,4-díhidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3- -metilészter-5-etilésztert kapunk. Olvadáspont: 45 145 °C. Kitermelés: 59%. 14. példa d) módszer 50 2,6-dimetil4-(2,3-diklór-fenil> -1,4-dihidro-piridin-3,5- -dikarbonsav-3-metilészter-5--etil észter 2,0 g Szacharin 0,6 g Cukor 30,0 g Glicerin 5,0 g Ízesítőszer 0,1g 96%-os etanol Desztillált víz 10,0 g feltöltve 100,0 ml-re. A cukrot, szacharint és a hatóanyagot feloldjuk 60 g meleg vízben. Lehűtés után hozzáadjuk a glicerint és az ízesítőszer etanolos oldatát. Utána vízzel feltöltjük 100ml-re az elegyet. A fent nevezett hatóanyag a találmány szerinti egyéb gyógyszerhatású anyagokkal helyettesíthető. 10,7 g 2,3-diklór-benzaldehidet, 6,3 g acetecetsav-etilésztert, 5,7 g acetecetsav-metilésztert és 5 ml tömény ammóniát feloldunk 25 ml etanolban. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyó hűtő alatt 55 forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A vegyület kikristályosodik, és etanolból történő átkristályosítás után tiszta 2,6-dimetil4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav- 3-metilészter-5-etilésztert kapunk. Olvadáspont: 145 °C. Kitermelés: 49%. 60 15. példa 2% (súly/térfogat) hatóanyagot tartalmazó szirupot készítünk a következő alkotórészekből: 65 16. példa 250 g 2,6-dimetil4-(2-metoxi-3-klór-fenil>l,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter- 5-etilésztert összekeverünk 175,8 g laktózzal, 169,7 g burgonyakeményítővel és 32 g kolloid kovasavval. A keveréket 10%-os zselatinoldattal megnedvesítjük, és 12 mesh méretű szitán granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 50 g talkumot és 5 g magnézium-sztearátot, majd az így nyert keveréket 10 000 darab, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. A tablettákat törési rovátkával ellátva hozzuk forgalomba, hogy 25 mg-tól eltérő dózisok vagy ezek 4
