178555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azocin-származékok előállítására
5 178S5S 6 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és a találmány kiteljed minden egyes izomer előállítására és ezek elkülönítésére más izomerektől, valamint izomer-elegyekből, ideszámítva a racem-ele- -5 gyeket is, való kiválasztásra. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek új kémiai anyagok és farmakológiailag hatásos gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. Különösen alkalmasaké fájdalomcsillapító-szerek hatóanyagaiként emlősöknél jelentkező fájdalmak enyhítésére. A következő vizsgálati módszerek az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények hatásosságának a meghatározására 1-5 szolgálnak. Fonó lap vizsgálat (Hot Hate Test), amelyet Woolfe, G., és McDonald, A. D., szerzők írtak le J. Phyarmacol. Exper. Therap. 80, 300 (1944) irodalmi helyen [The Evaluation of the Analgesic Acti- 20 on of Phethidine Hydrochloride (Demerol) munkájukban], továbbá Eddy, N. B., Fuhrmeister-Touchberry, C., Liebermann, J. E., szerzők ismertettek a J. Pharmacol. Exper. Therap., 98, 121 (1950) folyóiratban (Synthetic Analgesics J. Methadon Isomers 25 and Derivatives című cikkükben). Határozott fájdalomcsillapító hatást észleltünk egereknél 30-50 mg/kg nagyságú adagok szubkután beadása után. E hatás mellett erős nyugtató hatást állapítottunk meg 50 mg/kg vagy nagyobb adagok 30 beadása után. Fenü-p-kinon vizsgálat, amelyet Siegmund, E., Cadmus, R., és Lu, G., szerzők írtak le á Proc. Soc. Exper. Bioi. Med., 95, 729 (1957) irodalmi helyen (A Method for Evaluating Both Non-Narcotic and 35 Narcotic Analgetics című munkájukban). A fenil-p-kinon teszt-nél a fájdalomcsillapító hatás egereknél gyengébb, mint a Hot Plate Test-nél észlelt hatás, de még jelentős mértékű szubkután és intragasztrikus beadás után. 40 A Hot Plate Test-nél észlelt nyugtató hatást egerek esetében megerősítette a mozgékonysági vizsgálat (Mobility Test), amelyet Turner, R. A., szerző ismertetett a Screening Methods in Pharmacology című munkájában a 78. oldalon [Academic Press, 45 New York and London (1965)]. Az LDjo értékek egereknél a hatóanyagokat tartalmazó szerek vízben való intragasztrikus beadása után 400 mg/kg nagyságúak vagy ennél nagyobbak voltak. 50 A gyógyszerek előállítására az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet folyékony vagy szilárd gyógyszerészeti hígítószenei vagy vivőanyaggal keverünk össze. Az (1) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket őrá- 55 lisan vagy parenterálisan folyékony vagy szilárd formában adhatjuk be széles dózistartományban. Hagyományos adalékanyagok folyékony készítményekhez, például a tartarát- és citrát-pufferek, etanol és komplexképző anyagok (így etüéndi- 60 amin-tetraecetsav és ennek nem-toxikus sói), valamint nagy mdekulasúlyú polimerek (így a folyékony polietüénoxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd vivőanyagok például a keményítő, laktóz, mannitol, me til cellulóz, talkum, nagy diszperzitású 55 kovasavak, nagy mdekulasúlyú zsírsavak (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagy molekulasúlyú polimerek (így a polietilénglikol). Kívánt esetben az orális beadásra szánt készítmények szagosító és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A tünetek komolyságától függően, a találmány szerinti eljárással kapott hatóanyagokból az egységdózisok szokásosan 25-100 mg-ot tartalmaznak. A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szdgálnak. 1. példa (±> 1,2,3,4-te trahidro-7,10,11 -trimetoxi-3- -metil-6-oxo-2,8a-metano-6H-dibenz[c,e]azocin 5,63 g (15,74 mmól) 2-metil-6,7-dimetoxi-3-veratril-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint (Arch. Pharm., 297, 129/1964) feloldunk 60 ml trifluorecetsavban miközben az oldatot jéggel hűtjük és nedvesség kizárása mellett, nitrogén védőgáz légkörben -15 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,20 g (2,5 egyenértéknyi) vanadiltrifluorid 200 ml trifluorecetsawal készített oldatát 5 perc leforgása alatt. Az elegyet 1 óra hosszat -15 SC és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a trifluorecetsavat környezeti hőmérsékleten és lOOHgmm nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel keverjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített ldoroformos kivonatokat híg vizes ammóniumhidroxid-ddattal mossuk, mqd szárítjuk és az oldószert lepároljuk, a maradékot pedig metanol/dietiléter-elegyből kikristályosítjuk. Dy módon 4,55 g (±>1,2,3,4-tetrahidro-7,10, ll-trimetoxi-3-metil-6-oxo-2,8a-metano-6H-dibenz[c,e]azocint kapunk. Op.: 168,5—170 °C (amely az elméleti kitermelés 85%-ának felel meg). MS: M+341, IR (KBr): 1660, 1633, 1610 cm'1. NMR (CDCI3, 5): 2,54 (N-CH3), 3,72, 3,77, 3,88 (3 x OCH3), 5,94, 6,15, 6,77 (4 x 1H, s). Ezt a terméket metandos vizes hidrogénklorid-oldattal kezeljük és metand/dietiléter-elegyből kikristályosítjuk, így a megfelelő hidrokloridot kapjuk, amely 250 °C-on bomlás közben olvad. Analízis C20H33NO4‘HCl képletre: Számított: C =63,57%, H =6,40%, Cl = 9,38%, N = 3,71%, Talált: C = 63,37%, H = 6,32%, O = 9,56%, N = 3,60%. UV: Xmax (MeOH) 242 nm (18400), 283 nm (5400). 2. példa (±>l,2,3,4-tetrahidro-7,10,ll-trimetoxi-6- -oxo-2,8a-metano-6H-dibenz[c,e]azocin 15,2 g (40 mmól) 6,7-dimetoxi-3-veratril-l,2,3,4- -tetrahidroizokindin-hidrokloridot [Bér., 73, 782 (1950)] vizes ammóniumhidroxid-oldattal való keze-3
