178555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azocin-származékok előállítására
3 178555 4 hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R, R,, R2 és R3 az előzőekben megadott jelentésű és R4 hidroxil-csoport, oxidativ úton ciklizálunk. A módszer kiteljed az olyan (II) általános képletű vegyidet, ahol R hidrogénatom, oxidativ ciklizálásával 5 kapott termék N-szubsztitúciójára is. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sóinak az előállítása is. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó érzéste-10 lenítő-szerek előállítására ugyancsak kiteljed a találmány. Ahogy már említettük, az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek oxidativ ciklizálása útján állítjuk elő. A (II) általános15 képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy az irodalomban leírt módszerekkel állíthatók elő. Ilyen vegyületek előállítása például az Arch. Pharm., 297, 129 (1964), Ber., 99, 2873 (1966), Ber., 73. 782 (1940), Eur. J. Med. Chem., 10, 19 (1975120 irodalmi helyeken van leírva. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően valamely (II) általános képletnek megfelelő vegyületet egyidejű hűtés mellett valamely oldószerhez, így trifluorecetsavhoz, adunk. Valamely nem reakcióképes 25 segédoldószert, így halogénalkánt, például metflénkloridot, is használhatunk szükség esetén a reakcióban résztvevő anyagok oldhatóságának a növelése érdekében. Az elegyet ezután oxidáló-szerrel, így vanadiltrifluoriddal vagy vanadiltrikloriddal kezeljük 30 körülbelül -15°C-tól körülbelül +30°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül -15 °C és körülbelül - 5 °C közötti hőmérsékleten. Az oxidáló-szert kényelmesen, körülbelül 5—15 perc leforgása alatt adjuk az elegyhez, az időnek azonban 35 nincs döntő jelentősége és változhat, például az adagolandó oxidáló-szer mennyiségének a függvényében. A reakció során az elegy színe sötétkéktől a vöröses viola színig változik. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 0,5—2 óra hosszat keverjük 40 körülbelül -10 °C és 0°C közötti hőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. A maradékot ezután ismert módon tisztítjuk, így például megoszthatjuk víz és valamilyen szerves oldószer, például 45 kloroform, metilénklorid, diklóretilén és hasonló oldószerek, előnyösen kloroform között. A szerves fázist híg bázissal* például 10-15%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot átkristályosítással és/vagy 50 kromatográfiás úton tisztítjuk és így az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapjuk szabad bázis alakjában. Más változat szerint a reakció-oldószer lepárlása után kapott maradékot híg bázissal kezelhetjük és szerves oldószerrel, így kloroformmal 55 extrahálhatjuk. További tisztítást lényegében a fent leírt módon végzünk. Az oxidációt előnyösen nedvesség kizárása mellett valamely nem reakcióképes száraz gáz, így száraz nitrogéngáz légkörben végezzük. 50 Azt találtuk, hogy az oxidáló-szer feleslegben való használata elősegíti a kvantitatív reakciót így közel mennyiségi kitermeléseket kapunk, ha az oxidáló-szer és a kiindulási anyag mólaránya körülbelül 2,5 : 1. SS Az alkalmazott oxidáló-szerek olyan anyagok, amelyek előnyösen teljesen oldhatók a reakcióelegyben és elég oxidálóképességgel rendelkeznek a kívánt mdekulaátalakításhoz. A vanadfltrifluorid különösen alkalmas oxidáló-szer olyan esetben, ha akiindulási anyag nem tartalmaz fenolos csoportokat, míg a vanadiltriklorid különösen akkor alkalmas, ha a kiindulási anyag fenolos csoportokat tartalmaz, Az N-atomon levő bizonyos R szubsztituensek gátolhatják a ciklizálást sztérikus tömegük vagy az oxidáló-szerre való érzékenységük miatt. A szakterületen járatos szakember könnyen kiválaszthatja azokat a szubsztituenseket, amelyek rávihetők a molekulára ciklizálás után. Ennél az eljárásváltozatnál az N-atomon helyettesítetlen anyagból indulunk ki [például olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahd R = H] és olyan terméket állítunk elő, ahol az N-atom helyettesítetlen [olyan (I) képletű vegyületek, ahd R = H], Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületeket ezután az N-atomon ismert módon helyettesíthetjük, például egy R’-X általános képletű vegyülettel való reakcióban, ahol R’ hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, 2—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenil-csoport, 3-5 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos> -alldl-csoport, vagy egy (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-3, míg Ra hidrogénatom, és Rb hidrogénatom, 1—3 szénatomos dialkoxi-csoport Az X szubsztituens a szakterületen ismert „lehasítható csoport”. Ilyenek a halogenidek és a kéntartalmú csoportok, például a p-toluolszulfoniloxi-csoport. Előnyös X szubsztituensek a halogenidek, különösen a kloridok és a bromidok. Az N-atom helyettesítését úgy is elérhetjük, hogy az amid-csoportot acilezzük, ezt követően pedig redukáljuk, például lítiumalumíniumhidriddel. Ebben az esetben a dklohexadienon keto-csoportját időlegesen meg kell védeni, például ketálképzéssel vagy a redukció után kapott dién-alkoholt ezt követően át kell alakítani. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik szabad bázsiformájuknak az átalakítását megfelelő szerves vagy szervetlen savval, például hidrogénkloriddal, kénsavval, foszforsawal, hidrogénbromiddal, ecetsavval, fumársawal, oxálsawal, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, malonsawal, maleinsawal, borostyánkősavval, aszkorbinsawal és hasonló savakkal való semlegesítéssel végezzük. A sókat szabad bázisokká alakíthatjuk azoknak valamely bázissal, így híg nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy híg ammóniumhidroxiddal való kezeléssel. A szabad aminak és sóik bizonyos fizikai tulajdonságokban, így ddhatóság tekintetében különböznek egymástól, egyébként azonban egyenértékűek, mint gyógyszerhatóanyagok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szolvatált és nem-szdvatált formában létezhetnek, így hidratált formában is előfordulhatnak. A szolvatált formák általában, így gyógyszerészetüeg elfogadható oldószerekkel képezett, előnyösen vízzel, etanollal és hasonló oldószerekkel létesített szolvatált fonnák, egyenértékűek a nem-szolvatált formákkal, mint gyógyszerhatóanyagok.
