178532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4,5- tetraalkil-4-aril-piperidin-származékok előállítására
9 178532 10 peridinium-maleátként azonosítjuk, olvadáspont 119-121,5 °C. Elemi analízis CjoHjçNOj-re: Elméleti: C =66,09, H =8,04, N = 3,85, Talált: C = 65,88, H = 7,82, N = 3,72. 2. példa l,2,4,5-Tetrametd-4-(3-hidroxi-fenü)-piperidin 900 mg l,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenü)-piperidint 10 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 10 ml jégecet elegyében oldunk és az oldatot 25 °C-on 24 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxiddal pH 10-ig meglúgosítjuk és a vizes lúgos oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva olajat kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk. A terméket 95 ml etü-acetátból átkristályosítva 640 mg 1,2,4,5-tetrametil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidint kapunk, olvadáspont 207 °C (bomlás). Elemi analízis Ci5H23NO-ra: Elméleti: C =77,21, H=9,94, N = 6,00, Talált: C = 76,94, H = 9,76, N = 5,89. 3. példa 1.2,4-Trimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin 10 g l,5-dimetü4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borátot dietil-éterrel készült 100 ml 1,6 mólos metil-lítium-oldatot tartalmazó 200 ml dietil-éterben oldunk és környezeti hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Utána a reakciókeveréket 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és néhányszor vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 9,4 g l,2,5-trimetÜ-4-n-propil-4H(3- -metoxi-fenl>piperidint kapunk. 790 mg kapott terméket 20 ml etil-acetátban oldunk és 340 mg maleinsav hozzáadása közben keveijük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk és l,2,5-trimet3-4-n-propil-4-(3-nietoxi-fenil)-piperidinium-máeátként azonosítjuk, olvadáspont 114-116 °C. Elemi analízis C22H, jNOj-re: Elméleti: C = 67,49, H = 8,50, N * 3,58, Talált: C = 67,29, H = 8,24, N = 3,88. A 2. példa eljárása szerint 1,1 g l,2,5-trin»etd-4- -n-propil-4-(3-metoxi-fenü)-piperidint 25 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat és 25 ml jégecet elegyében oldunk. Izolálás és 100 ml etil-acetátból való átkristályosítás után 730 mg 1,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidint kapunk, olvadáspont 5 214-215,5 °C. Elemi analízis Ci7H26NO-ra: Elméleti: C =78,11, H = 10,41, N = 5,36, 10 Talált: C =78,07, H = 10,13, N = 5,22. 4. példa 15 l,2,4,5-Tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin rezolválása 3,3 g 1 képletű racém l,2,4,5-tetrametil-4-(3- 2o -metoxi-fenil)-piperidint reagáltatunk 5,03 g (-)-dibenzoil-d-borkősav-monohidráttal, melynek során a megfelelő (+) (-) és (-) (-) só elegyét kapjuk. Az elegyet etanolban végzett frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és a (-)-piperidinbázist a kivált 25 sóból 1 n nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. A 4,49 g szűriet túlnyomórészt a (+)(-) sót tartalmazza. Ezt 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük a (+)-piperidin-bázis felszabadítására, majd (+) dibenzoü-d-borkősav-monohidráttal kezelve, majd etanol- 30 ból történő frakcionált kristályosítással és In nátrium-hidroxiddal történő semlegesítéssel tovább tisztítjuk. Végső tisztítás után 1,18 g (+)-enantiomert és 1,15 g (-)-enantiomert kapunk, melyek forgatóképessége [a]365 =+29,82°, illetve [a]36 5 = 35 =-29,74°. Az I általános képletű 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidinek állatoknál hasznos fájdalomcsillapító szerekként alkalmazhatók. A vegyületek fájdalomcsillapító hatékonysága összemérhető a meperi- 40 dinével, ami például az egér standard vonaglási próbájával mutatható ki. A vegyületek azonban egéren vizsgálva nem „morfmjellegűek” és narkotikum-agonista tulajdonságokat mutatnak. Számos I általános képletű vegyidet fájdalom- 45 csillapító hatását a patkányon végzett standard farok-elrántási próbával és az egéren végzett vonaglási próbával határoztuk meg. A következő I. táblázat a feltüntetett vegyületekkel kapott jellemző kísérleti eredményeket mutatja. Az egér-vonaglási 50 próbában kapott eredményeket a vizsgált vegyidet hatásos dózisaként adjuk meg mg/kg-ban, amely a kísérleti ádatok indukált vonaglásainak 50%-os gátlásához szükséges (EDS0). Az I. oszlopban feltüntetett vizsgált vegyülettel kapott eredményeket 55 szubkután ($. c.) és orális (p.o.) alkalmazás esetére a II. oszlopban közöljük. A III. oszlop a feltüntetett vegyületeknek a patkányok hőérzetére gyakorolt hatását mutatja. Az I. oszlopban szereplő vegyületeket szubkután 50 adjuk a kísérleti állatoknak. A kísérleti eredményeket a vegyidet minimális hatásos dózisaként (MED) adjuk meg mgfkg-ban, amely a fájdalomátvivő ideg ingerlésére való reagálást 1 másodperccel tudja késleltetni, összehasonlítva a kontroll állatok reagá- 15 lásával. 5
