178532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4,5- tetraalkil-4-aril-piperidin-származékok előállítására
5 178532 6 létrejön és az oldatból mintegy 1 órán belül kikristályosodik. A reakciókeveréket leszűrve a megfelelő iminiumsóhoz például l-metü-4-etü-5-n-propil-4-{3 - -metoxi-fenil)-3,4,5,6- tetrahidropiridinium-tetrafluoro-boráthoz jutunk. Kivánt esetben a kapott só 5 tovább tisztítható oldószerekből, mint etil-acetátból, etanolból, acetonból és hasonlókból való átkristályosítás útján. A képződött II általános képletű iminiumsók fontos közbenső termékek az I általános képletű, 10 biológiailag aktív vegyületek előállításához. Ilyen iminiumsók a II általános képletű vegyületek, ahol R1 hidroxfl- vagy metoxicsoportot, R2, R3 és Rs egymástól függetlenül 1-5 szén-15 atomszámú alkilcsoportot jelent, és X' alkalmas anion, mint klorid, bromid, jodid, perklorát, tetrafluoro-borát, foszfát, szulfát, p-toluolszulfonát, acetát, nitrát és hasonlók. 20 Ezután a II általános képletű iminiumsó-közbenső terméket 1—5 szénatomszámú alkilid-reágenssel alkilezzük. Az „alkilid-reagens” nukleofil, 1—5 szénatomszámú alkil-karbanion-csoportok forrásául 25 szolgáló reagenst jelent. Ilyen jellemző reagensek az alkálifém^ 1-5 szénatomszámú)-alkil-metalidok, mint butil-Ütium, etil-nátrium, metü-Htium, n-propil-kálium, izobutil-litium, izopentü-nátrium és hasonlók. További alkilidek az 1—5 szénatomszámú 30 Grignard-reagensek, mint metil-magnézium-bromid és n-butíl-magnézium-bromid, valamint di-(l—5 széna tomszámú)alkil-lítium-kuprátok, mint dietil-lítium-kuprát és hasonlók. Az I általános képletű tetraszubsztítuált piperidi- 35 nek előállítására szolgáló alkilező reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy alkalmas 1—5 szénatomszámú alkilid-reagenst valamely l,4,5-triszubsztituált-4-arü-3,4,5,6-tetrahidropiridiniumsóval keverünk össze. Az alkilid-reagenst szokás szerint 1 mólfeleslegnél 40 nagyobb mennyiségben használjuk, például mintegy 1-100 mólfeleslegben az iminiumsóra vonatkoztatva. Az alkilezést számos szerves oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban, dioxánban és hasonlókban hajt- 45 hatjuk végre. A reakció általában 1—10 óra alatt megy végbe 20—40°C-on. A termék, azaz az I képletű tetraszubsztituált-4-aril-piperidin könnyen izolálható a nem reagált alkilezőszer elbontása útján, például a reakciókeveréket vizes ammónium- 50 -kloriddal vagy hasonlóval mosva. Ezután a szerves réteget elválasztjuk ‘és az oldószert lepárolva I általános képletű l,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidint kapunk. A vegyület szükség esetén szokványos módszerekkel, mint kromatográfiávai, desztil- 55 lációval, kristályosítással és hasonlókkal tovább tisztítható. i Mint említettük, az I általános képletű piperidinek bázíkus vegyületek és mint ilyenek számos 60 savval sókat képeznek. A szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyszerésze iileg elfogadható sók is beletartoznak a találmány. körébe. E sók éppen dyan kevéssé mérgezőek, mint a szabad bázisok, melyekből származnak. E sókat úgy 65 Álltjuk elő, hogy a tetraszubsztituált-4-aril-piperidint mintegy ekvimoláris vagy feles mennyiségű savval, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, maleinsawal, ecetsavval, citromsavval vagy hasonlóval reagáltatjuk. A kapott sók kristályosak és ezért könnyen tisztíthatok oldószerekből, mint e tan ólból, vízből, etü-acetátból és hasonlókból való átkristályosítás útján. A piperidiniumsókat bázissal, mint nátrium-hidroxiddal vagy káli um-karbonáttal kezelve könnyűszerrel jutunk a szabad bázishoz. A tetraszubsztituált-4-(3-hidroxi-fenil>piperidin (I általános képlet, ahol R1 hidroxilçsoportot jelent) vegyületeket előnyösen közvetlenül a megfelelő I általános képletű 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-(3-metoxi-fenil)-piperidinekből állítjuk elő. A demetüezést úgy hajtjuk végre, hogy a metoxi-fenil-szubsztituált-piperidineket egyszerűen hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatjuk. Az ilyen demetilező reakciók jól ismertek (lásd különösen a 3 324 139 és a 4 081 450 számú Amerikai Egyesült Áll am ok-beli szabadalmi leírást). Például valamely piperidint, mint az l-metil-2-etil-4-n-propil-5-n-butil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint fölös mennyiségű 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban és ecetsavban oldhatjuk és a reakciókeveréket mintegy 100°C-on körülbelül 12 óráig melegíthetjük a metil-éter-rész teljes lehasítása céljából. A terméket, például az l-metil-2-etil-4-n-propil-5-n-butil-4-(3- -hidroxi-fenil)-piperidmt a savas reakciókeverék egyszerű semlegesítése és a termék oldószeres (etil-acetát vagy dietil-éter) kivonása útján izoláljuk. A szerves oldószer lepárlása után a kívánt vegyületet kapjuk, általában kristályos szilárd anyag formájában. Megjegyzendő, hogy az I általános képletű tetraszubsztituált piperidinek számos izomer alakban létezhetnek. Például az R4 alkilcsoport a piperidingyűrű síkja felett, míg az R2 és R3 alkilcsoportok a gyűrű síkja alatt helyezkedhetnek el. Vagy pedig az R3 és R4 alkilcsoportok egymáshoz képest cisz-helyzetűek lehetnek és például a piperidingyűrű síkja felett helyezkedhetnek el, míg az R2 csoport a gyűrű síkja alatt helyezkedik el. Minden egyes izomer, valamint racém keverékeik beletartoznak a találmány körébe. Mint hangsúlyoztuk, az I általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagai 1,3,4-triszubsztítuált-4-aril-piperidinek, melyek maguk a 4 081 450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az ilyen kiindulási anyagok úgy ász-, mint transz-formában hozzáférhetők. A cisz-izomemâ a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetű alkilcsoportjai a gyűrű síkjának azonos oldalán helyezkednek el. A transz-izomernél természetesen a 3-alkilszubsztítuens a 4-alkilszubsztituenshez képest a gyűrű ellentétes oldalán foglal helyet Tiszta ász- vagy tiszta transz-1,3,4-trialkil-4- -arií-piperidinből kiindulva két 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidin racém keverékét kapjuk. Kívánt esetben a race mátok szokványos eszközökkel, mint ífakcionált kristályosítással és kromatográfiávai elkülöníthetők. 3
