178532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4,5- tetraalkil-4-aril-piperidin-származékok előállítására
3 178932 4 E találmány tárgyát olyan új 4eril-plperldii»k előállítása képezi, melyek a pipeiidingyűrűben több szubsztituenst tartalmaznak a korábban ismert vegyületeknél. A találmány eljárás fájdalomcsillapítókként használható l,2,4,5-tetraalkil-4-aril-piperidinek előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárással I általános képletű 4-fenil-piperidineket - ahol R1 hídroxil- vagy metoxicsoportot, R3 R3, R4 és Rs egymástól függetlenül 1-5 szénatomszámú âkûcsoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadjiató savaddíciós sóit állítjuk elő olyan módon, hogy valamely II általános képletű iminiumsót — ahol R1, R2, R3 és Rs jelentése a fenti és X aniont jelent -egy 1-5 szénatomszámú alkilid-reagenssel reagáltatunk. A II általános képletű tetrahidropiridiniumsó közbenső termékeket úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és Rs jelentése a fenti — egy HX általános képletű sav feleslegben alkalmazott mennyiségével reagáltatunk. A fenti leírásban szereplő ,,R2, R3, R4 és R3 egymástól függetlenül 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent” meghatározásban az alkiicsoport például metü-, etü-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutfl-, szek-butil-, n-pentil-, izopentilcsoport lehet. Előnyösek az olyan piperídinek, ahol R2, R3 és R4 normális szénláncú alkilcsoportot, például n-propilcsoportot jelent. Különösen előnyös I általános képletű piperidincsoportot képeznek azok a vegyületek, melyekben R3 metil- vagy etilcsoportot, és R2 és R4 egymástól függetlenül n-alkil-, mint metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek csoportjába beletartoznak e vegyületek savaddíciós sói is. E sókat szokásosan használt szervetlen savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsawal, foszforsavval és hasonlókkal állítjuk elő. Szerves savak ugyancsak használhatók az I általános képletű sók képzésére, a szokásosan használt szerves savak közé tartozik az ecetsav, maleinsav, pikrinsav, benzoesav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav és hasonlók. Ezenkívül az I általános képletű piperídinek számos alküezőszerrel, mint metü-kloriddal, etü-bromiddal, allil-jodiddal, dimetü-szuifáttal és hasonlókkal kvatemer ammóniumsókat képeznek. Az I általános képletű tetraalkil-piperidineket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Eszerint egy 1,3,4-trisziibsztituált piperidint dehidrogénező oxidálószertel re agáit atva l,3,5-triszubsztituált-l,4,5,6- - te trahi dropiri dint állítunk elő, ezután sóképzés és kettőskötéa-átrendeződés útján alkáfefjém-fllkilezőszerrel alkilezhető reakcióképes közbenső terméket kapunk, végül az alkálifém-alküezőszerrel alkilezést hatunk végre. Az 1. reakció vázlat általános képleteiben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, X aniont és M kationt, mint alkálifémkationt jelent Az I általános képletű tetraszubsztituált piperidinek előállításához szükséges kiindulóanyagok IV általános képletű l,3,4triszubsztítuált-4-aril-piperidinek. Ilyen vegyületek a 4 081 450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A triszubsztítuált pi peri dineket a piperidin dehidrogénezésére képes oxidálószerrel reagáltam III általános képletű 1,4,5-triszubsztituált-4-aril-l ,4,5,6-tetrahidropiridint állítunk elő. Mivel a piperidin-kiindulóanyag gyűrűs tercier amin, könnyen oxidálható a megfelelő enaminná 4 mólnyi higany(II)-acetáttal 5%-os vizes ecetsavoldatban, Leonard és munkatársai általános módszerével [J. Am. Chem. Soc. 77 , 439 (1955), 78, 3457 (1956) és 78, 3463 (1956)]. Ha a reakciót körülbelül 50-150 °C-on hajtjuk végre, szokásosan 6—10 óra alatt teljesen lezajlik. Az enamin-terméket, azaz a III általános képletű triszubsztituált-4- -aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint, általában a maradék oxidálószer és melléktermék elbontása útján nyerjük ki, higany(U>acetát esetében hidrogén-szulfid-felesleget adunk a re akciókever ékhez, majd a keveréket leszűrjük a kivált higany(I)-acetát és higany(II)-szulfid komplex eltávolítása céljából. A szűrletet azután megiúgosítjuk - például bázis, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát hozzáadásával -, és a terméket alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel, diklór-metánnal, etfl-acetáttal vagy hasonlóval extraháljuk. A kapott tetrahidropiridin kívánt esetben szokásos módszerekkel, mint kromatográfiával vagy desztillációval tovább tisztítható. Ilyen oxidációs eljárással előállított jellemző III általános képletű 1,4,5,6- -tetrahidropiridinek a következők: 1.4- dimetil-5-etil-4-fenfl-l,4,5,6- -tetrahidropiridin, 1.4- di-n-propü-5-metil-4-(3-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin, és hasonló enaminok. A képződött III általános képletű triszubsztituált-4-aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint savval reagáltam sóképződés és ezt kísérő kettőskötés-áthelyeződés következik be és inümumsó, »za* II általános képletű l,4,5-triszubsztituált-4-aril-3,4,5,6- tetrahidropiridiniumsót kapunk. A sóképzéshez és a kettőskötés-vándoriás létrehozásához számos szokványos szerveden és szerves sav használható, így hidrogén-bromld, hidrogén-klorid, perklórsav, kénsav, hidrogén-[tetrafluoro-borát(III)], foszforsav, p-toluolszulfonsav és hasonlók. A II általános képletű iminiumsót általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, III általános képletű l,4,5-triszubsztituált-4-aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint feleslegben vett mennyiségű alkalmas savval reagáltatjukQ és a reakciókeveréket néhány percig 0—30 °C-on állni hagyjuk. Az irmniumsó általában kristályosodik a savas oldatból és szűréssel összegyűjthető. Például egy tetrahidiopiridint, mint 1 -metil-4-etü-5-n-prapü-4-(3-metoxi-fenil)-1,4,5,6- -tetrahidropfridint savban, mint hidrogén-[tetrafluoro-borát(IH)}-ban oldhatunk, kívánt esetből megfelelő társddószert, mint dietü-éteit vagy etü-acetátot használva. Az iminiumsó csaknem azonnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
