178528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2- aril-1H- perimidin-származékok és azok gyógyásztilag elfogadható sói előállítására
178528 4 marnak a fenilgyűrűn. Ezenkívül a találmány az emlősök immun-reakcióinak a visszaszorítására vonatkozik és a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek nincs CNS vagy karcinosztatikus hatásuk. 5 A C. A. 87 167 971 a és C. A. 87 184 454 b referátumokból ismertek 2-aril-lH-perimidin-származékok is, melyeknek hasznosságára nézve az említett referátumok nem tesznek említést, előállításuk pedig a találmány szerinti eljárástól eltérő módon 10 történik. A találmány tárgya eljárás új 2-aril-l H-perimidin-vegyületek előállítására, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben 15 R valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R1 egy m- vagy p-helyzetű -CF3, -OCF3, —SCF3, vagy -OC2F5 csoport. A találmány kiteljed az (I) általános képletű 20 vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására is. Az eljárás abban áll, hogy egy (IV) képletű 1,8-diaminonaftalint valamely (V) általános képletű acil-vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti és X 25 fluor-, klór-, bróm- vagy hidrogénatom, kondenzálunk. Az (I) általános képletben az (a) vagy (b) csoport központi szénatomja mindig közvetítő a két nitrogénatom között, így az (I) általános kép-30 let csupán két szerkezet-típust jelöl, amelyek a (II) és (III) általános képlettel ábrázolhatok, ahol R1 jelentése a fent megadottakkal egyezik. A (II) általános képletű vegyületeket akkor 35 állítjuk elő, ha X fluor-, klór- vagy brómatom, a (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket pedig akkor kapjuk, ha X hidrogénatom. Ezzel kapcsolatban a J. Hét. Chem. 1, 108 (1964) és a J. Org. Chem. 36 (11), 1477 (1971) irodalmi helye-40 két említjük meg. A kiindulási anyagként használt (V) általános képletek legtöbbje ismert és valamennyi előállítható ismert módszerekkel. Az m- és p-trifluormetoxi- 45 benzoilfluoridokat úgy készítjük, hogy valamely alkil-m- vagy p-metoxibenzoátot klórozunk és a keletkező m- vagy p-triklórmetoxibenzoilkloridot SbF3 és SbCls elegy ével reagáltatjuk. Az m- és p-trifluormetiltiobenzoilkloridokat úgy készítjük, 50 hogy valamely alkil-m- vagy p-jódbenzoátot Hg(SCF3)2 vegyülettel reagáltatunk, a keletkező alkfl-m- vagy p-trifluormetiltiobenzoátot hidrolizáljuk és a szabad bázist savkloriddá alakítjuk például SOClj-vel. Az m- és p-pentafluoretoxibenzoilklori- 55 dókat a következő módon állítjuk elő: n> vagy -p-brómfenolt trifluorecetsavanhidriddel acilezünk és a kapott m- vagy p-brómfeniltrifluoracetátot SF4-el reagáltatjuk m- vagy p-pentafluoretoxifenilbromid előállítása érdekében. Ezt a megfelelő savvá 60 alakítjuk butillítiummal és C02-vel való reakcióban és a kapott savat acilkloriddá alakítjuk SOCl2-vel. A (III) általános képletű vegyületek előállításánál használt megfelelő aldehideket az acilhalogenielekből hagyományos módszerekkel állítjuk elő. 65 3 Az (I) általános képletű vegyületek az emlősök immunreakciójának a visszaszorítására használhatók. A visszaszorítás az immunreakció elnyomásából áll, amely akkor keletkezik, ha az emlősök teste antitesteket és reaktív sejteket termel válaszul az idegen protein jelenlétére. A immunszuppresszív hatás gyakorlati felhasználása változó. Az immunszuppresszív hatás kiemelkedő alkalmazása a szervátültetésnél valósul meg, de előnyösen érvényesül az immunszuppresszív hatás különböző betegségek, általánosan „auto-immun” betegségek néven ismert betegségek, terápiájában. Az auto-immun betegségek közé tartozik az auto-immun hemolitikus anemia, ismeretlen eredetű thrombocytofemiás purpurea, lupus erythematosus, lupoid vesegyulladás, kétoldali vesegyulladás, nephrosisos syndroma, Goodpasture-syndroma, Wegener granulomatosis, schleroderma, Sezary-syndroma, pikkelysömör, uveitis, ízületi gyulladás, fekélyes vastagbélgyulladás, pajzsmirigy-gyulladás, fültőmirigy- és heregyulladás. Az (I) általános képletű vegyületek beadása orális vagy parenterális úton történhet. A hatóanyag pontos mennyisége az alkalmazásra kerülő vegyületektől függően változik. A vegyületeknek azonban nagy a terápiás indexe, így a hatásos, nem-toxikus dózisok minden egyes esetben széles tartományban változnak. A vizsgálati rendszertől függően ez a tartomány a sorozat aktívabb tagjainál kis állatokban vizsgálva <1,6 mg/kg-tól 25 mg/kg-ig terjed naponta. A sorozat más tagjai közül kikerülő vegyieteknél a napi adagok 100 mg/kg nagyságúak vagy ennél nagyobbak kis állatok esetében. A kis és nagy állatok dózisai közötti arányt figyelembe véve más gyógyszereknél - például az azatioprin immunszuppresszív anyag humán-dózisa általában 1—2 mg/kg, míg az egér-dózisa körülbelül 50 mg/kg [lásd a Cancer Chemotherapy Reports 50:219, (1966) irodalmi helyet is] — a várt hatásos humándózis-szintek hasonlóképpen alacsonyabbak, mint a kis állatoknál, így 0,5—10 mg/kg naponta^ Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be. A gyógyszerkészítmények jól ismertek a szakterületen. A gyógyszerkészítményeket úgy. állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot, a választott vegyületet valamely vivőanyaggá, így laktózzá, dextrózzá, szukrózzá, szorbitollá, nannitollá, keményítőkkel, arabgumivá, káciumfoszfáttá, ágináttá, traganttá, zselatinná, metilcellulózzá, tákummá, magnéziumsztearáttá vagy ásványolajjá, összekeverjük. A gyógyszereket tabletták, szuszpenziók vagy kapszulák áakjában készíthetjük el. Parenterális alkámazásra a hatóanyagokat befecskendezhető oldatok áakjában formázzuk. Egy előnyös elkészítési forma az egységadag, amely orális beadásra alkámas immunszuppresszív hatású készítmény. Ez a készítmény egységadagonként 10—1000 mg nem-toxikus immunszuppresszív hatóanyagot tartámaz váamdy gyógyszerészeti vivőanyaggá együtt. A következő példák a táálmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 2
