178516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3 benzodiazepin enantiomerjei és sói előállítására

3

178516

4

tumból a bepárlás után külön-külön visszamarad a nyers (+) és (-)-enantiomer, melyek szükség esetén vízzel eldolgozva kristályosodnak. Vizes elegy lúgosítása esetén az enantiomerek ugyancsak kristályosodnak. Az egyesített vizes anyalúgokból savanyítás ha- 5 tására, közel kvantitatíven, ismételt rezolváláshoz felhasználható dibenzcól-d-borkősavat regenerál- ' hatunk.

A kapott nyers enantiomerek tisztítását úgy vé-10 gezzük, hogy azokat valamilyen oldószerből, például metilalkoholból átkristályosítjuk. Célszerűen úgy kristályosítható át bármely enantiomer, hogy a regenerált racemát kristályosodik ki, és az optikailag tisztított enantiomer az oldatban marad, melyből 15 bepárlás és víz hozzáadása után nyeljük. Az átkristályosítást szükség esetén megismételjük. Az átkristályosítás melléktermékeként kapott Ms fajlagos forgatóképességű tofizopamot önmagában, vagy eredetileg szintetikus úton nyert racém tofizopammal ke- 20 verve az előbbiek szerint ismét rezolváljuk. Ilyen módon a racemát enantiomer-tartalmára számított termelés mindkét izomer esetében 80% feletti. Megjegyezzük, hogy a nyers enantiomerek tisztítását elvégezhetjük ismételt rezolválással is. 25

Szükség esetén az amorf, vagy metanollal kristályosodó, illetve a kristályos enantiomerekből oldószer és metánszulfonsav hozzáadására vízben jól oldódó sót képezünk, célszerűen oly módon, hogy a 30 metánszulfonsavas só oldatához, vagy annak bepárlása után a maradékhoz másik oldószert, célszerűen étert adunk és kristályosítjuk. Így az enantiomerek sárga színű metánszidfonátjához jutunk. À nyers enantiomerek tisztasága 73—78%. 35

Azt találtuk, hogy találmány szerinti módon előállított adott (+ illetve —) konfigurációjú enantiomer két (A és B) konformer formájában jelentkezik, s e konformerek ellentétes forgatásúak. A minor 40 konformer aránya oldószertől és pH-tól függően 0-40%. Az A konformer abszolút forgatóképessége: Ms 4 6 =586° míg a B konformeré (ez a minor): Ms 4 6 = 617° (c = 3, CHQ3). A Id or of ormos oldat minor konformer-aránya 48 órás 20 °C hőmérsék- 45 létén állás után minden esetben 15%-ra áll be.

Vizsgálataink szerint a (—>konfigurációjú enantiomer, amely két konformer formájában jelentkezik, jelentősen jobb hatású, mint a racém tofizopam. Ezt az alábbi hatástani adatok is igazolják: 50

Toxidtás egéren (per os): (LDSo mg/kg)

(-)-enantiomer:

(+)-enantiomer:

racemát

Motilitás-gátlás egéren:

(->enantiomer:

(+>enantiomer:

racemát

760

2000 felett

EDS0 mg/kg 60

34

56

Fájdalomcsillapító hatás egéren:

EDjo mg/kg

(-)-enantiomer:

85

(+)-enantiomer:

400

racemát

160

A találmány szerinti eljárást, az alábbi példákon mutatjuk be.

1. példa

38,2 g (0,1 mól) racém tofizopamot 100 ml kloroformban oldunk és 100 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott elegyhez 50 ml kloroformban melegítéssel oldott 18,8 g (0,05 mól) dibenzoál-d-borkősav-monohidrátot adunk. Sárga oldat keletkezik, melyből keverés közben, kapargatásra kristályos anyag válik M. További fél órán át 5 °C alatti hőmérsékleten keverjük. A kivált (+)-enantiomer-dibenzoil-d-borkőBav-sót, ami 3 H2 O-val kristályosodik, szűrjük, jól leszívatjuk. Az anyagot 3 x 30 ml kloroformmal szuszpendálva mossuk, majd szárítjuk.

Súlya: 34,3 g (87,0%).

Op.: 130 6C

[«Is4« = + 100° és + 130° közötti (c = 2,CHCl3)

27,7 g (0,035 mól) 1. példa szerinti .módon előállított diasztereomer sót 50 ml vízben szuszpendálunk és 20 ml cc NH4 OH-t adunk hozzá keverés közben. A Mvált olajos anyagot 3 x 30 ml kloroformmal extraháljuk, izzított nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott (+)-enantiomer először sűrű, viszkózus anyag, állás közben megszilárdul.

Súlya: 13,0 g (97,5%). A termelés a sóra számítva közel kvantitatív.

Op.: 145 °C

[aíí46 = +350° (c = 3, CHG3)

3. példa

Az 1. példa szerinti módon kapott egyesített szűrleteket és anyalúgot keverés közben 20 ml tömény NH40H-dal lúgosítjuk. A klór of ormos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 3 x 30 ml Moroformmal extraháljuk. A kloroform os oldatokat egyesítjük, és izzított nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék a (-)-enantiomer, viszkózus anyag, állás közben megszilárdul. A termelés közel kvantitatív.

asM g) o

Op.: 142 °C

[ág?« - -320° (c-3, CHds)