178516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3 benzodiazepin enantiomerjei és sói előállítására

5

178516

6

4. példa

A 2. és 3. példák szerint eljárva kapott vizes oldatokat egyesítjük és keverés közben kb. 45 ml tömény HCl-at csepegtetünk az elegyhez. Kiválik a s regenerált dibenzoü-d-borkősav-monohidrát. Szűrés után 3 x 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk.

Súlya: 16,9 g (90,0%)

Op.: 88 °C

Az így kapott anyagot az 1. példa szerinti mó-10 don, az ott megadott eredményekkel, ismételten rezolváláshoz használjuk.

5. példa

15

A 3. példa szerint kapott nyers (->enantiomer-mennyiséget 740 ml metilalkoholban 50°C-on feloldjuk, az oldatot lehűtjük. Kapargálásra és racemáttal történő beoltásra kristályosodni kezd, majd egy éjjel 5 °C alatti hőmérsékleten állni hagyjuk. A ki- 20 vált regenerált anyagot szűrjük, jól leszívatjuk, és 40 ml vízzel 80 °C-ig felmelegítjük, 10 percig keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. 3,1 g (16,2%)

Op.: 145-150 C

[û]546 =-15° (c=3, CHCI3) 25

A metüalkoholos anyalúgot csontszénen derítjük, bepároljuk és a maradékhoz 50 ml vizet adunk, 80°C-ig melegítjük, 10 percig keverjük és lehűlni hagyjuk, majd a kristályos (—)-enantiomert szüljük és szárítjuk. 30

Kitermelés: 15,0 g (78,5%)

[a]«,—36tí*

6. példa 35

Az 5. példa szerint kapott (—)-enantiomer-mennyiséget 400 ml metilalkoholban 50 °C-on feloldjuk és a továbbiakban is az 5. példa szerint járunk el. Az átkristályosítással kapott regenerált 40 anyag olvadáspontja: 145-150 °C.

Kitermelés: 2,0 g (13,3%)

[aJíSe =-17° (c = 3, CHQ3)

A metilalkoholos anyalúgból a (—)-enantiomert különítjük el. 45

Kitermelés: 12,5 g (83,3%)

Op.: 142 °C

[a]j46 = —390° (c = 3, CHQ3)

7. példa 50

38,2 g (0,01 mól) regenerált racemátot, vagy regenerált racemát és racemát keverékét, melynek fajlagos optikai forgatóképessége az enantiomerekkel 5S azonos körülmények között mért abszolút értéke 30° alatti, 100 ml kloroformban oldunk, és a továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. A kapott

eredmények az ott megadottakkal jól egyeznek.

8. példa

5,0g(-)-enantiomert[a]í S6 = -539°C, c = 3, kloroform, (—)-enantiomer-tartalom: 99,1%, domináns konformer-tartalom: 97,0/20 ml vízmentes metanolban oldunk, és 1,26 g metánszulfonsavat adunk hozzá. A kapott sárga oldatot legfeljebb 60°C-on bepároljuk, majd vákuumexszikkátorban szárítjuk. A kapott (—)-enantiomer-metánszulfonsavas só súlya:

6,2 g

[a]s46 = + 33,4 °C, c = 3, kloroform).

Op.: 60 °C.

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás racém l-(3,4-dimetoxifenü)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin enantiomeijei, illetve a (-)-enantiomer gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására, azzal jeUemezve, hogy a racém 1 - (3,4 -dimetoxifenü)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin vízzel és valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel készült oldatához dibenzoü-d-borkősavat adunk, a kristályosán kiváló enantiomer-sót szűrjük, majd hozzá, valamint az anyalúghoz külön-külön vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, célszerűen kloroformot adunk, majd az elegybe lúgot, célszerűen tömény ammóniumhidroxidot adunk, a vizes és vízzel nem elegyedd szerves oldószeres fázist, illetve adott esetben a kivált enantiomert elkülönítjük, a vizes anyalúgot kívánt esetben tetszés szerinti alkalommal extraháljuk, és a megfelelő fázisok egyesítése, szárítása és bepáriása útján kapott enantiomereket — kívánt esetben ismételt rezolválás után — összegyűjtjük, kívánt esetben tisztítjuk, majd kívánt esetben a (-)-enantiomert gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.

2. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a dibenzoü-d-borkősavat 1 mólekvivalensnél kisebb mennyiségben alkalmazzuk.

3. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rezolválószer hozzáadását adagolással végezzük, s előzőleg tiszta diasztereomer-sóval beoltjuk az elegyet.

4. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az enantiomerek tisztítására, azzal jellemezve, hogy a nyes enantiomert szerves oldószerben, célszerűen metanolban oldjuk, a kristályosán kiváló racemátot szűrjük, az anyalúgot bepárdjuk, és a maradék vizes oldatából kristályosán kiváló enantiomert szűrjük.

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824574 - Zrínyi Nyomda, Budapest

3