178516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3 benzodiazepin enantiomerjei és sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY T7ö5iö P Bejelentés napja: 1978. V. 05. (EE-2561) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 243/00, C 07 B 19/00 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1981. IX. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL. Megjelent: 1983. HL 31. Feltalálók: Szabadalmas: di. Tőke László vegyészmérnök 10%, dr. Fogassy Elemér vegyészmérnök 10%, EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, dr. Láng Tibor vegyészmérnök 10%, dr. Ara Mária vegyészmérnök 10%, Láng Budapest Judit vegyészmérnök 5%, dr. Tóth Gábor vegyész 5%, dr. Betőcz Lujza orvos 15%, dr. Kosóczky Ibolya orvos 15%, dr. Grasser Katalin orvos 15%, Reichmann Györgyi vegyész 5%, Budapest Eljárás az l-(3,4-dimetoxifenü)-5-etU-7,8-dimetoxi-4- -metil-5H-2,3-benzodiazepin enantiomerjei, illetve a (—)-enantiomer gyógy ás zatilag alkalmas sóinak előállítására 1 A találmány táigya eljárás az előnyös pszichovegetatív regulátorként ismert l-(3,4-dimetoxifenil)-5- •etÜ-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin (a továbbiakban: tofízopam) enantiomerjei, illetve a (—>enantiomer gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására. A racém tofízopam előállítását a ISS 572 sz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. Kutatásaink során - ellentétben az eddigi ismereteinkkel - meglepő módon azt találtuk, hogy a racém tofízopam rezdválható. Azt találtuk továbbá, hogy a két enantiomer mindegyike két konformációban jelentkezik, ami a forgatásnál egyértelműen kimutatható. Azt is megállapítottuk, hogy a hatás nem egyformán oszlik meg a két enantiomer között, hanem a farmakológiái tesztek egy részén a (—)-enantiomer hatása felülmúlja a racém vegyület hatását, és a (+)-enantiomerhez képest alacsonyabb dózisban jelentkezik. Kutatásaink során Uddgoztunk egy eljárást a racém tofízopam rezdválása során keletkező, kevésbé hatásos (+)-enantiomer (—)-enantiomerré alakítására is. Ennek értelm&en az átalakítandó (+)-enantiomert poláros ddóezerben, bázikus katalizátor jelenlétében, előnyösen 100 C körüli hőmérsékleten racemizáljuk, majd a racemátot újra rezdváljuk, és a keletkező (->enantiomert elkülönítjük. A rezdválásoknál általában úgy járunk el, hogy a acém bázist oldószerben valamilyen optikailag aktív savval ieagáltatják, és a keletkezett diasztereomerek 2 közül a rosszabbul ddódó kiválik az alkalmazott ddószerből, és szűrés után az enantiomereket a diasztereomerekből felszabadítják. Jelentősen eltérőek ezen eljárások esetében a racemát és rezdválóágens reagáltatásának módjai, illetve az enantiomerek előállításai. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a racém tofizopamot valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerben (célszerűen kloroformban) és vízben ddjuk, és ebbe az elegybe adjuk az ugyancsak oldott, 1 mólekvivalensnél kisebb mennyiségű rezd váló ágenst, a célszerűen félekvivalens mennyiségű dibenzoil-d-borkősavat. Különösen jó eredményt kaptunk akkor, ha a rezolváló ágenst adagdjuk, s előzőleg tiszta diasztereomersóval bed tjük az elegyet. A kapott elegy keverés közben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten kristályosodni kezd, és — dibenzoil-d-borkősav alkalmazása esetén — kiválik a (+)-enantiomer dibenzoil-d-borkősawal képezett savanyú sója, ami három kristályvízzel kristályosodik. Ezt a sót szűréssel elkülönítjük. Az enantiomerek előállítása céljából a sóhoz vizet, továbbá vízzel nem elegyedő oldószert, célszerűen kloroformot adunk, majd - célszerűen ammóniával - meglúgosítjuk. Az ddószeres, célszerűen kloroformos ddatokat elkülönítjük, az anyalúgokat szükség esetén tovább extraháljük, a megfelelő ddatokat egyesítjük, és szárítás után bepárdjuk. Hasonlóan járunk el a diasztereomer só elkülönítése után visszamaradt anyalúggal is. A két extrák-5 10 15 20 25 30 178516
