178496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-származékok előállítására
9 178496 10 Egy karboxü-csoportot tartalmazó származékot a megfeleld aminnal történő reagáltatással adott esetben helyettesített savamiddá alakíthatunk. A helyettesített savamidok előállítását önmagában ismert módon aktív észteren (pl. klórhangyasavetilészterrel képezett aktív észter) keresztül hajtjuk végre. Egy R3 helyén levő vagy az R4 csoportban előforduló észter-csoportot feles mennyiségű megfelelő alkohollal történő melegítéssel más észterré átészterezhetünk. Egy (I) általános képletű észtert savas vagy lúgos kezeléssel a megfelelő (I) általános képletű karbonsavvá alakíthatunk. A lúgos hidrolízist alkálifémhidroxiddal vizes vagy alkanolos közegben történő melegítéssel végezhetjük el, mqd a képződő alkálifémsóból a savat megsavanyítással szabadíthatjuk fel. Az ásványi savval elvégzett hidrolízisnél közvetlenül a szabad karbonsavhoz jutunk. Egy (I) általános képletű észtert vizes-alkoholos közegben ammóniával történő reagáltatással a megfelelő (I) általános képletű savamiddá vagy adott esetben helyettesített hidrazinnal (pl. hidrazin, metil- vagy fenilhidrazin) való kezeléssel a megfelelő (I) általános képletű hidraziddá alakíthatunk. Egy (I) általános képletű karbonsavhidrazidot lúgos vagy savas főzéssel a megfelelő (I) általános képletű karbonsavvá hidrolizálhatunk. Egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezéssel a megfelelő R4 helyén benzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Az acilezést önmagában ismert módszerekkel a megfelelő karbonsavval vagy reakcióképes származékával végezhetjük el. AcÜezőszerként előnyösen savhalogenideket (pl. savkloridot), savanhidridet, vagy aktív észtereket (pl. pentaklórfen il-észtert) alkalmazhatunk. Az acilezést előnyösen savmegkötőszerek jelenlétében (pl. trietilamin) végezhetjük el. A szabad karbonsavval történő acilezést előnyösen vízmegkötőszer (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében hajthatjuk végre. Az acilezést a pepiid-kémiából ismert acilezőszerekkel és módszerekkel hajthatjuk végre. Egy R4 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely ketonnal vagy aldehiddel történő kondenzációval a megfelelő, az —NR4RS csoport helyén egy —N=CR6R7 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A kondenzációt iners oldószeres közegben (pl. benzol, toluol) szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezhetjük el. A reakcióban képződő vizet azeotrop alakjában előnyösen eltávolítjuk vagy vízelvonószerrel megkötjük. Aldehidként vagy ketonként pl. acetont, acetaldehidet vagy benzaldehidet alkalmazhatunk. A fenti utólagos átalakítások is találmányunk tárgyát képezik. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal képezett sójából önmagában ismert módon felszabadíthatunk. Egy kapott bázikus (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval képezett addídós sójává alakíthatunk. A sóképzést ismert módon a megfelelő (1) általános képletű vegyükt és mólekvivalens mennyiségű vagy feleslegben alka'mazott megfelelő sav iners szerves oldószerben történő reagáltatásával végezhetjük el. A savas csoportot (kar bo nil- vagy szulfonsav-csoportot) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket megfelelő bázissal (pl. alkálifémhidroxidok, alkáliföldfémhidroxidok, szerves aminok) ismert módon történő reagáltatással bázissal képezett sóikká alakíthatjuk. Az R és/vagy R1 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak és optikailag aktív antipódok vagy racemátok alakjában lehetnek jelen. A fenti (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív antipódjai oly módon képezhetők, hogy az a—e) eljárásváltozatnál optikailag aktív (II), (V), (VII), (VIII) vagy (XII) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A kiindulási anyagként felhasznált nitrogénhídfős vegyületek részben ismertek. A (II) és (Vm) általános képletű kiindulási vegyületek irodalomból ismertek [Arzneimittel Forschung 22, 815, (1972)] vagy analóg módon állíthatók elő. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek a (II) általános képletű vegyületekből pl. halogénezéssel állíthatók elő. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületek az (V) általános képletű vegyületek és a (IX) általános képletű vegyületek kondenzációs termékének oxidációjával kapott származékok hidrolízisével állíthatók elő. A (XII) általános képletű kiindulási vegyületek a (II) általános képletű vegyületek Vielsmeyer-Haack reagenssel vagy foszgénimmuniumkloriddal történő reagáltatásával és a képződött termékek tovább alakításával állíthatók elő. A (HI), (IV), (VI) és (IX) általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból jól ismertek és a kereskedelemben többnyire kaphatók, vagy kereskedelemben kapható vegyületekből irodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, trombusz-aggregáció-gátló, anti-aterogén, szívműködés- és keringésszabályozó, trankvilláns, központi idegrendszer befolyásoló, PG-antagonista, ulcus-ellenes, antibakteriális és antifúngális hatással rendelkeznek és így a humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Különösen figyelemreméltó az (I) általános képletű vegyületek anti-allergiás és asztmaellenes hatása. Az antigén-antitest kölcsönhatás útján létrejött allergiás reakciók különböző szervekben és szövetekben igen sokféleképpen jelentkeznek. Az allergia egyik leggyakoribb formája az asztma. Asztmaellenes szerként elterjedten alkalmazzák a dinátrium-kromogiikátot [1,3-bisz- (2-karboxi-kromon-6-il-oxi)-2-hidroxi-propán, IntalR], amely azonban orálisan nem hatásos és csak belélegeztetés útján, bonyolult gyógyászati segédeszköz (spinhaler) alkalmazásával fejti ki kívánt hatását. Azt talátuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek, mind orális, mind intravénás, mind belélegeztetés útján történő alkalmazás esetén kitűnő eredménnyel gyógyítják az allergiás tüneteket. 5 10 15 20 25 30 15 40 45 50 55 60 65
