178496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-származékok előállítására

11

178496

12

Az (1) általános képletű vegyületek hatékonyságát antiallergiás hatás meghatározására szolgáló standard tesztekkel igazoltuk. A kísérletet a PCA teszttel (Ovary: J. Immun. 81, 355, 1958) és a Church-teszttel (British J. Pharm. 46, 56—66 1972, 5 Immunology 29, 527-534 1975) végezzük el, összehasonlító anyagként dinátrium-kromoglikátot alkalmazunk. A tesztet patkányokon végezzük el.

Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze:

1. táblázat

Teszt PCA teszt Church teszt

EDS0 üM/kg ED50 pM/kg Vegyület i. v. p. o. i. v.

A-vegyület B-vegyület C-vegyület

A-vegyület =

B-vegyület =

C-vegyület =

0,60

1,2

0,31

0,29

0,14

1,00

hatástalan

0,84

9-fenilhidrazono-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3 -karbonsav,

(+)-9-fenilhidrazono-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H- 25-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsav,

dinátrium-kromoglikolát

A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek 30 reprezentatív képviselői orálisan is hatásosnak bizonyultak, szemben a csak intravénásán hatékony dinátrium-kromoglikoláttal. Az (I) általános képletű vegyületek i. v. adagolás mellett is hatásosabbak az ismert összehasonlító vegyületnél. 35

Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély, általában LD50 > 500mg/kg p. o. patkányon és egéren.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy 4ö folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk.

A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik.

A készítményeket orális, vagy parenterális adago- 45 lásra alkalmas vagy belélegeztetés útján beadható formában készíthetjük ki 0. tabletta, drazsé, kapszula, szopogtató cukorka, podceverék, aeroszol spray, vizes szuszpenzió vagy oldat, vagy injiciálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények 50 megfelelő szilárd hígító- vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem-toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítővagy ízesítőanyagokat adhatunk. 55

Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként pl. laktózt, nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítőt, alginsavat) síkosító anyagokat (pl. talkumot, nátriumlaurilszulfátot, magnéziumszteará- 60 tot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilénekül lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió hígítószere etanol, glicerin, kloroform stb. lehet. 65

A parenterális adagolásra és belélegeztetésre szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (pl. mogyoróolaj szezámolaj, polipropilénglikol vagy víz) képezett oldatai vagy szuszpenziói. Az injekciós készítményeket intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy szubkutáns adhatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a a pH-t megfelelő értékre állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás só- vagy glükóz-oldatban készíthetők.

A készítményeket asztma gyógyítása esetén belélegeztetés útján is a szervezetbe juttathatjuk a szokásos inhaláló- és ködképző berendezések segítségével.

A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005—90% lehet.

A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, súlyától, a kikészítési formájától és az adott hatóanyagaktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05-15 mg/kg, míg belélegeztetés vagy intavénás adagolás mellett általában 0,001-5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

18,6 g (0,2 mól) anilin és 100 ml 1 :1 térfogat hígítású vizes sósavddat elegyéhez 0—5 *C hőmérsékleten, keverés közben, lassú ütemben hozzácsepegtetjük 13,8 g (0,2 mól) nátrium-nitrit 100 ml vízzel készített oldatát. Ezután a rcakcióelegyhez intenzív keverés közben, lassú ütemben hozzácsepegtetjük 47,2 g (0,2 mól) 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter 100 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 0—5 °C hőmérsékleten, két-három órán keresztül keverjük, majd másnap reggelig jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés vízzel mossuk. Ezután az anyaghoz 500 ml vizet és 500 ml kloroformot adunk, majd keverés közben 5 vegyes százalékos vizes nátrium-karbonát oldattal a vizes fázis pH-értékét 7-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt kétszer 500 ml kloroformmal rázzuk. Az egyesített szerves fázisokat izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vörös olaj, mely két-háromszoros mennyiségű etanólból kristályosodik.

Termelés: 48,7 g (63,0%), op.: 86-87 °C.

A vegyület 1 mól etan diai kristályosodik, amit vákuumban, foszfor-pentoxid felett, 90-100 °C hőmérsékleten történő szárítással eltávdíthatunk. A szárított 9-(fenil-hidrazono)- 6-metil-4-oxo-6,7,8,9- - te trahidro-4H-pirido[ 1,2-a] pirimidin-3-karbonsav-etil-észter olvadáspontja 138-139 °C.

6