178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
25 178461 26 a) A fenti eljárással áEítjuk elő az E vegyületet 7-[D(->a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil>3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-3- (l-metil-lH-tetrazol-4-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból (R vegyület). b) A fenti eljárással állítjuk 'elő az F vegyületet 5 7 - [ D (—)-a-/3 -(3,4-d iace toxi- benzoil>3-metil-l -urei-i do/-a-(4-hidroxi-fenil>acetamido]- 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból (S vegyület). c) A fenti eljárással állítjuk elő a C vegyületet 10 7-[D(—>a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil>3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-3-(5-metil-l ,3,4- tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból (P vegyület). d) A fenti eljárással állítjuk elő a D vegyületet 7-[D(->a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil>3-metil-l-urei- 15 do/-a-(4-hidroxi-fenil>acetamido]- 3-(5-metil-1,3,4- -tiadiazol-2-il-tiometil>3-cefém4-karbonsavból (Q vegyület). e) A fenti eljárással állítjuk elő a G vegyületet 7-[D(->a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil>3-metil-l-urei- 20 do/-a-fenil-acetamido/-3-(l,3,4-tiadiazol- 2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból. 0 A fenti eljárással állítjuk elő a H vegyületet 7-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-(l,3,4- tiadiazol- 25 -2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból. g) A fenti eljárással állítjuk elő a K vegyületet 7-[D(-)-a-/3-(2,3-diacetoxi- benzuil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH- tetrazol-5-il-tiometil>3- cefém4-karbonsavból (M vegyület). 30 h) A fenti eljárással állítjuk elő az L vegyületet 7-[D(— )-a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-3-(5-meti]- 1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil> -3-cefém-4-kar bonsavból. , 35 10. példa Az 5. példa a) fejezet szerint előállított 350 mg AA vegyületet 1 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz jeges vizben végzett hűtés közben 40 1 ml 2-dietilamino-etanolt csepegtetünk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml eíilacetát, 10 ml aceton és 50 ml 2 n sósav keverékébe öntjük, keverés és jeges vízben végzett hűtés közben. A szerves fázist elkülönítjük, hideg telített 45 vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az alkalmazott oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel kezelve 230 mg T vegyületet kapunk halványsárga por alakjában. 50 a) A fentiekben leírt eljárással állítjuk elő az A vegyületet a 3. példa 2. fejezete szerint előállított N vegyületből. b) A fenti eljárással állítjuk elő a B vegyületet a 55 3. példa a) fejezete szerint előállított O vegyületből. c) A fenti eljárással állítjuk elő az U vegyületet 7/3-[D(—)-a/3-(3,4-diacetoxi- benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-ferűl-acetoamido]-7a- metoxi-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból. 60 d) A fenti eljárással állítjuk elő a V vegyületet 70-[D(->a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil>3-metil-l-ureido/-a-fenil-ace tamido \la- metoxi- 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-oefém4-karbonsavból. e) A fenti eljárással állítjuk elő a W vegyületet 65 7/3-[D(-)-<*-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-7a- metoxi-3- -( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból. f) A fenti eljárással állítjuk elő az X vegyületet 7j3-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil>3-metil-l-ureido / - a-(4-hidroxi-fenil )-ace tamido ]-7a- metoxi-3 -(5--metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)- 3-cefém4-karbonsavból. g) A fenti eljárással állítjuk elő az Y vegyületet 7/3-[D(-)-a-/3-(3,4-diacetoxi- benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hi droxi-fenil)- acetamido]-7a-metoxi-3- -( l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil>- 3-cefém4-karbonsavból. 11. példa Az 1. példa 5. fejezete szerint előállított 0,57 g 7-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi- benzoil)-3-metil-l-ureido / - a- f e n il-acetamido ]-3-acetoximetil- 3-cefém-4-karbonsavat (A vegyület) 10 ml 6,3 pH-értékű foszforsav-pufferoldatban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,70 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd 0,13 g 5-metil-2-merkapto-l ,3,4-tiadiazolt adunk. Az oldatot 24 órán át reagáltatjuk, miközben pH-értékét hígított sósav és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 6,0-6,5 értéken és hőmérsékletét 45—55°-on tartjuk. A reakciókeveréket lehűtjük, etilacetáttal mossuk, és a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázis" pH-értékét hígított sósavval kb. 1,0-re beállítjuk, és a csapadékot kiszűrjük. A csapadékot 50 ml vízzel mossuk, és 20 ml acetonban feloldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, és szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml dietiléterrel kezeljük, így kapjuk a C vegyületet halványsárga amorf szilárd anyag alakjában. a) A fenti eljárással állítjuk elő a D vegyületet a B vegyületből. b) A fenti eljárással állítjuk elő az E vegyületet az A vegyületből. c) A fenti eljárással állítjuk elő az F vegyületet a B vegyületből. d) A fenti eljárással állítjuk elő a G vegyületet az A vegyületből. e) A fenti eljárással állítjuk elő a H vegyületet a B vegyületből. f) A fenti eljárással állítjuk elő az I vegyületet a B vegyületből. g) A fenti eljárással állítjuk elő a K vegyületet a 7-[D(— )-a-/3-(2,3-dihidroxi- benzoilj-l-ureidoj-a-fenil-acetamido]-3-acetoximetü- 3-cefém4-karbonsavból és l-metil-5-merkapto-lH-tetrazolból. h) A fenti eljárással állítjuk elő az L vegyületet 7-[D(-)-a-/3-(3,4-dihidroxi- benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]- 3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsavból és 5-metil-2-merkapto-l,3,4-tiadiazolból. i) A fenti eljárással állítjuk elő a T vegyületet 7/3- [ D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi- benzoil)-3-metil-l -ureiio/-a-fenil-acetamido]-7a-metoxi-3-acetoximetil-3- -cefém4-karbonsavból (AB vegyület) és l-metil-5- -merkapto-lH-tetrazolból. j) A fenti eljárással állítjuk elő az U vegyületet az AB vegyületből és 5-metil-2-merkapto- 1,3,4-tiadiazolból. 13
