178455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-helyettesített-3-cikloalkil-szulfonil-pirrolidin-2,5-dion származékok előállítására
11 178455 12 A találmány szerint előállított I általános képletű új l-helyettesített-3-cikloalkil-szulfonil-pirrolidin-2,5- -dion-származékok erős fungicid hatásuk folytán gombaellenes gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. Erre a célra egy vagy több I általános képletű vegyületet az ilyen készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló- és/vagy ízjavító adalékok, és/vagy formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki. A gyógyászati készítmények szilárd, folyékony, félfolyékony készítmények lehetnek. Szilárd készítményekként megemlítjük a tablettákat, kapszulákat, drazsékat, pilulákat és a porokat. A tabletták adott esetben osztóhoronnyal lehetnek ellátva. A drazsék bevonatát, illetve a kapszulákat a hatóanyagtartalomnak megfelelően adott esetben színkód szerint jelölhetjük. A folyékony készítmények az ecsetelő és borogató folyadékok, a kanalas orvosságok, az injekciós készítmények, illetve az aeroszolos készítmények lehetnek. A félfolyékony készítmények a kenőcsök, paszták és a krémek. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 3-Ciklohexif-szulfonil-pirrolidin-2,5-dion 15 ml jégecet és 15 ml ecetsavanhidrid elegyében 3,19 g (0,015 mól) 3-ciklohexiltio-pirrolidin-2,5-diont szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges vizes hűtés és keverés közben 7,2 ml (0,075 mól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk, majd a rendszert teljes oldódásig keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldatot ismét lehűtjük 0 °C és 5 °C közé, majd öt órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket egy éjjelen át állni hagyjuk, és zúzott jégre öntjük. A kivált anyagot szűrjük és vízzel savmentesre mossuk. 2,6 g (71,0%) cím szerinti anyagot kapunk. Op.: 159—160 °C. Vízből átkristályosítva az olvadáspontja: 160—162 °C. A vegyület minimális gátló koncentrációja Trichophyton mentagrophytes-re 50 txg/ml, Epidermophyton floccosumra 25 fxg/ml. 2. példa l-Fenil-3-ciklohexil-szulfonil-pirrolidin-2,5-dion 10 ml jégecet és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében 2,19 g (0,01 mól) l-fenil-3-cik!ohexiltio-pirrolidin-2,5-diont szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges vizes hűtés és keverés közben 4,8 ml (0,05 mól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet külső hűtéssel a teljes oldódásig szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges vizes hűtés közben öt órán át keverjük. Egynapi állás után a kivált terméket kiszűrjük, és vízzel savmentesre mossuk. 3,18 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 149—151 °C. l-Fenil-3-ciklohexil-szulfonil-pirrolidin-2,5-dion 0,296 g (0,002 mól) ciklohexil-szulfinsav 100 ml vízzel készített oldatát 15 °C-on 0,346 g (0,002 mól) 1-fenil-pirrolin-2,5-dion 100 ml etanollal készített oldatához adagoljuk keverés közben. A beadagolás után a reakcióelegyet még 10 órán át keverjük 15 °C-on. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk. 0,475 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 149—151 °C. 3. példa 4. példa l-Fenil-3-ciklohexil-szulfonil-pirrolidin-2,5-dion 2,54 g (0,01 mól) l-fenil-3-bróm-pirrolidin-2 5-dion 50 ml dimetilformamiddal készített oldatához 30 °C-on 1,70 g (0,01 mól) nátrium-ciklohexil-szulfinátot adagolunk keverés közben. A keverést ezen a hőmérsékleten még két órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel tízszeres térfogatra hígítjuk, és a kivált cím szerinti vegyületet kiszűrjük. Mosás és szárítás után 2,63 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 148—151 °C. 5. példa l-Fenil-3-ciklohexil-szulfonil-pirrolidin-2,5-dion 3,39 g (0,01 mól) 2-ciklohexil-szulfonil-4-fenilamino-4-oxo-butánsavat 20 ml ecetsavanhidrid és 0,82 g (0,01 mól) vízmentes nátrium-acetát keverékében oldunk, majd az oldatot egy órán át 100 °C-on melegítjük. Ezt követőan a reakcióelegyet tört jégre öntjük, a kivált cím szerinti vegyületet kiszűrjük, és vízzel savmentesre mossuk. 2,76 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 149—151 °C. Metanolból átkristályosítva az olvadáspontja: 150—152 °C. A vegyület minimális gátló koncentrációja Trychophyton mentagrophytes-re 2,5 ag/ml Epidermophyton floccosumra 1,0 jxg/ml. 6. példa 1 -(p-T olil)-3-ciklohexil-szulfonil-pirrol id in-2,5-dion 4,54 g (0,015 mól) l-(p-tolil)-3-ciklohexiltio-pirrolidin-2,5-diont 15 ml jégecet és 15 ml ecetsavanhidrid elegyében szuszpendálunk, majd jeges vizes hűtés és keverés közben 7,2 ml (0,075 mól) 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet teljes oldódásig szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízzel visszahűtjük 0 °C és 5 °C közé, és ezen a hőmérsékleten keverjük további öt órán át. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és vízzel savmentesre mossuk. 4,84 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 166—168 °C. Metanolból átkristályosítva az olvadáspontja : 170—171 °C. A vegyületet minimális gátló koncentrációja Trychophyton mentagrophytes-re 2,5 [ig/ml, Epidermophyton floccosumra 5,0 (xg/ml. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
