178449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flortartalmú 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
3 178449 4 felhasználható (II) általános képletű enaminok már ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő a megfelelő béta-diketo-vegyületek és aminok reagáltatása útján; vő.; A. Pinner B 34, 4239/40 (1901). E kiindulási anyagok példáiként a következő vegyületek említhetők: 3-amino-krotonsav-2-trifluor-etilészter, (3-amino-krotonsav-2,2-hexafluor-izopropilészter, S-amino-krotonsav-2-trifluormetil-izopropilészter, (3-amino-krotonsav-3,4-pentafluor-butilészter, 3-amino-krotonsav-2-trifluoretoxi-etilészter, P-amino-krotonsav-metilészter, ß-amino-krotonsav-etiteszter, ö-amino-krotonsav-izopropilészter, [i-amino-krotonsav-2-metoxi-metilészter, P-amino-krotonsav-ciklohexilészter, A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható béta-keto-karbonsavészterek, amelyek a (III) általános képletnek felelnek meg, már ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel — vő.: Houben— Weyl, Methoden der organischen Chemie VII/4, 230. s köv. old. (1968) — állíthatók elő. E vegyületek példáiként az alábbiakat említhetjük : acetecetsav-metilészter, acetecetsav-etilészter, acetecetsav-izopropilészter, acetecetsav-ciklohexilészter, acetecetsav-2-metoxi-etilészter, acetecetsav-2-etoxi-etilészter, acetecetsav-2-izopropoxi-etilészter, acetecetsav-trifiuor-etilészter, acetecetsav-2-trifluor-izopropilészter, acetecetsav-2,2-hexafluor-izopropilészter, acetecetsav-2-trifluoretoxi-etilészter. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (IV) általános képletű aldehidek szintén ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel — vő.: E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218. és köv. old. (1954) —előáliíthatók. E vegyületek példáiként az alábbiakat említhetjük : o-nitro-benzaldehid, m-nitro-benzaldehid, o-fluor-benzaldehid, o-klór-benzaldehid, m-klór-benzaldehid, m-fluor-benzaldehid, o-trifluormetil-benzaldehid, m-trifluormetil -benzaldehid, o-metil-benzaldehid, m-metil-benzaldehid, o-metoxi-benzaldehid, m-metoxi-benzaldehid, Hígítószerként víz vagy bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer alkalmazható. Az erre alkalmas oldószerek példáiként elsősorban alkoholok, mint etanol, metanol, izopropanol, továbbá éterek, mint dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, glikol-monometiléter, glikol-dimetiléter, valamint jégecet, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril és piridin említhetők. A reakció hőmérséklet viszonylag széles határok között változtatható. Általában 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót közönséges nyomáson folytathatjuk le, de adott esetben dolgozhatunk megnövelt nyomáson is. Általában nincsen szükség a légköritől eltérő nyomás alkalmazására. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakcióban résztvevő (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen moláris mennyiségekben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sorában különösen előnyösek azok az (I) általános képletű fluortartalmú 1,4-dihidropiridin-származékok, amelyek az egyes általános jelekkel jelölt szubsztituensek helyén az alább felsorolt atomokat, illetőleg csoportokat tartalmazzák ; R nitro-, trifluormetilcsoport, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, alkoxiesoport, R1 trifluor-etil-, trifluor-etoxi-etil- vagy hexafluor-izo-propil-csoport, R2 adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilvagy 4—6 szénatomos cikloalkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók fel. Ezek a gyógyszer-hatóanyagok széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérletekben különösen az alábbi hatásirányok voltak kimutathatók: 1. Az új vegyületek parenterális, orális vagy perlingvális beadás esetén a koszorúér határozott és tartós tágulását idézik elő. Ezt a koszorúérre gyakorolt hatást egy egyidejűleg fellépő, a nitritek hatásához hasonló, szívtehermentesítő hatás fokozza. A vegyületek befolyásolják, illetőleg megváltoztatják a szív anyagcseréjét, mégpedig energia-megtakarítás irányában. 2. A vegyületek csökkentik a szívben az ingerképző és ingervezető rendszer izgathatóságát, úgy hogy terápiás adagokban kimutatható flimmer-ellenes hatást eredményeznek. 3. A véredények sima izomrostjainak tónusát e vegyületek erősen csökkentik. Ez a véredény-spazmolitikus hatás az egész véredényrendszerben felléphet, vagy pedig többé-kevésbé izoláltan jelentkezhet jól körülírt véredény-tartományokban (például a központi idegrendszer területén). 4. Az új vegyületek normoton és hipertóniás állatok vérnyomását csökkentik; e hatásuk alapján antihipertenzív gyógyszerekként alkalmazhatók. 5. Az új vegyületek erős muszkuláris-spazmolitikus hatással rendelkeznek, amely a gyomor, a béltraktus, az urogenitális traktus és a légzőrendszer sima izomzatában jelentkezik. A találmány szerint előállított hatóanyagok előre nem látható előnyös tulajdonságait az iszkémiás végtagok kollaterális vérkeringésének igen specifikus növelése kapcsán mutatjuk be. A találmány szerint előállított hatóanyagok az iszkémiás végtagok kollaterális ereire kifejtett erős tágító hatásuk mellett lényegesen gyengébb hatást fejtenek ki az intakt végtagok normális vérkeringésére. Emiatt különösen alkalmasak a perifériás vérkeringési zavarok kezelésére. Az 1. táblázatban a 13. példa szerinti vegyület kollaterális vérkeringésre kifejtett specifikus hatását mutatjuk be kémiailag közel álló, ismert vegyületek hatásával összehasonlítva. Az ismert összehasonlító vegyületeket a 2 117 571 számú, a 2 117 572 valamint a 2 117 573 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási ira5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
