178404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas heparintartalmu szervkivonatok előállítására
5 178404 6 meltetése szükséges. A vegyszeres kivonatolás gazdaságosságát hátrányosan befolyásolja az alkalmazandó vegyszerek, a proteolitikus kivonatolásnál az enzimek költsége. A reprodukálás bizonytalan, mivel az állati szervek eltérő gyűjtési, tárolási módja miatt a hatóanyagtartalom széles határok között ingadozik, ugyanakkor a további feldolgozást megnehezíti a több nagyságrenddel nagyobb mennyiségben jelenlevő szennyezések. A heparingyártásnál alkalmazott ismert szervgyűjtési módszerek tehát nem teszik lehetővé azt, hogy a szervek szokásos és nagy térfogatban végzett tárolása során még megmaradt heparintartalmat a kivonatolás során veszteség nélkül vagy optimális módon csak csekély veszteséggel lehessen gyógyszerkönyvi minőségű végtermék alakjában kinyerni. A kivonatolási módszereket adaptálni kellett az alapanyag minőségéhez, az utóbbi ingadozása viszont olyan műveletek beiktatását tette szükségessé a kivonatolási eljárásokban, amelyek a heparin szelektív kivonatolása ellen hatottak és az adott módszer bonyolultságát növelték. Fontos megoldandó műszaki feladat tehát és ez a találmány szerinti eljárás kidolgozásának alapja a kivonatolási módszerek egyszerűsítése, a gyártási szakasz átfutási idejének csökkentése és gazdaságosságának növelése,a szelektivitás javítása, ezzel extrém magas, legalább 120 NE/ml koncentrációjú, állandó összetételű, minimális zavaró szennyezést tartalmazó kivonatok előállítása, kisebb energia-, vegyszer- és munkaerőráfordítással. A találmány szerinti eljárással a kitűzött célokat sikerült optimálisan megvalósítani. A találmány tárgya tehát eljárás állandó összetételű, alacsony zsír- és egyéb szennyezést tartalmazó, legalább 120 NE/ml extrém magas heparintartalmú vizes kivonatok előállítására oly módon, hogy 90—95% szárazanyagtartalmú, heparinban dúsított amorf szemcsés, alaktartó, nagy fajlagos felületű nyersanyagot vizes közegben meghatározott, az adott feldolgozási rendszerre és nyersanyagra optimális meghatározott hőmérséklettartományban, pH-érték mellett, egy sóoldattal szakaszos vagy folyamatosellenáramú extrakciónak vetünk alá. Az ellenáramú extrakciót 20—80 °C közötti hőmérsékleten, 1,5—12,0% elektrolit (só)-koncentrációnál és 8— 12,0 pH-tartományban, illetve 0,5—1,0 n töménységű alkalikus oldatban végezzük. Az elektrolitkoncentrációt, a hőmérsékletet és a pH-értéket az ellenáramú extrakciós folyamat közben célszerűen állandó értéken tartjuk. Az extraháló sóoldatot a száraz szervre nézve úgy állítjuk be, hogy 150—300 NE/ml koncentrációjú extraktumok képződjenek. Ehhez az szükséges, hogy a szárazanyag-folyadék arány az ellenáramú extrakciós folyamatban célszerűen 1: 5 között legyen. A felhasznált egy vagy több vegyértékű bázis rendszerint nátriumhidroxid vagy egyéb, a heparin extrakciónál szokásos lúgoldat, az elektrolit pedig a heparin szempontjából közömbös, tetszés szerinti egy vagy több vegyértékű kation, szerves vagy szervetlen anionokkal képzett sója, előnyösen nátriumklorid. Heparinra nézve dúsított nyersanyag olyan kiindulási anyagot jelöl, amelynek heparintartalma bármely természetes nyersanyaghoz képest 5—35%-kal magasabb a szerv szárazanyag-tartalmára számítva. Az ellenáramú extrakciót egy berendezésben szakaszosan kimerítő módszerrel vagy folyamatosan, célszerűen pulzáló U-extraktorban végezzük. Az U-extraktor a 159 977 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett berendezés, amely felismerésünk szerint a gyógynövény-extrakción kívül különösen előnyösen használható a találmány szerint magas heparintartalmú vizes kivonatok előállítására. A berendezésben a kivonatolandó szemcsés heparintartalmú nyersanyagot egyenáramú permetező, feltárással, ezt követően egyenáramú permetező, ezután egyenáramú csurgatásos előkivonatolással, majd ellenáramú áztatásos pulzáltatott (vibrációs) kivonatolással kezeljük, majd csurgatásos utókivonatolásnak vetjük alá. A berendezés felépítése cellás rendszerű, az egyes cellák között a vizes kivonatok visszakeveredési lehetősége erősen gátolt, ugyanakkor a berendezés pulzáló (vibráltatott) egységei nagymértékben elősegítik az adott időpillanathoz tartozó extrakciós egyensúly beállását. Ennek előnye, hogy mind az extrahálandó anyagra számított extraháló folyadék aránya, mind az extrakciós idő és az extrakciós úthossz figyelemreméltó módon csökkenthető. A találmány szerinti eljárás előnyei a következőkben foglalhatók össze: 1. A heparin kivonatok előállításánál szokásosan alkalmazott egyenáramú egy- vagy kétlépéses kivonatolásnál szükséges a hőmérséklet, a kivonatolási pH-értékek és a feltáró vegyszerek programszerű változtatása, illetve adagolása. A találmány szerinti ellenáramú extrakció egy berendezésben, adott rendszerben optimálisan megválasztott vizes-lúgos közegben végzett egyszerű kioldással megvalósítható, a műveleti körülmények változtatása vagy különböző vegyszerek adagolásának szüksége nélkül. 2. Az ellenáramú extrakció rövid műveleti idővel, jó kitermeléssel, állandó összetételű, a szokásos extrakcióhoz képest 5—10-szer töményebb, gyakorlatilag zsírmentes kivonatok előállítását eredményezi, amely az ismert módszerekhez képest sokkal kedvezőbb heparinkísérőanyag aránnyal oldható meg. 3. Az ellnáramú extrakció kivitelezése nincsen egy adott vegyszer kémiai tulajdonságához kötve, így a legcélszerűbben és legolcsóbban hozzáférhető vegyszerekkel végbemegy. 4. Az ellenáramú extrakció térfogatigénye az ismert módszerekhez képest 1/4—1/10-re csökkenthető, a heparintartalmú kivonat egyenletes ütemben, kis térfogatban koncentráltan áll rendelkezésre, a berendezések térfogatkapacitása csökkenthető, kihasználtsági foka javul. 5. Az ellenáramú extrakciós rendszerből a heparin teljes leválasztása és a térfogat csökkentése érdekében elegendő adagolószivattyúk és előréteges vákuumdobszűrők alkalmazása, a heparin folyamatos leválasztása kvaterner ammóniumvegyületek, ill. ismert tulajdonságú és összetételű fehérjeoldat adagolásával és ezt követően a rendszer savanyításával, majd ennek hatására leváló heparintartalmú csapadék elkülönítésével megoldható. 6. A térfogat csökkentése komoly energiamegtakarítást, a munkaerőráfordítás csökkenését, kevesebb vegyszer felhasználását eredményezi. Összefoglalva a találmány előnyeit, megállapítható, hogy extrém magas heparintartalmú kivonatok állandó összetétellel előállíthatok folyamatos ellenáramú extrakcióval, rövid műveleti idővel, kis térfogatban, egyszerű berendezésben. Ezekből a kivonatokból a gyógyszer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
