178402. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizinek előállítására
3 178402 4 előbbiekben már említett Tetrahedron 33, 1803 (1977) cikkben az R, helyén metilcsoportot tartalmazó balra forgató vegyületek előállításával analóg módon végezzük. Bázikus anyagként egy erősen bázikus anyagot, például valamilyen alkálifémhidridet vagy valamilyen alkálifém-alkoholátot használhatunk. Az alkálifémhidridben és az alkálifém-alkoholátban az alkálifém például lítium, kálium, nátrium stb. lehet, az alkoholát pedig valamilyen 1—4 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alifás alkoholból származtatható. Ilyen alkoholok lehetnek például a metanol, etanol, n-propilalkohol, i-propilalkohol, n-butilalkohol, i-butilalkohol, terc-butilalkohol stb. A reakciót előnyösen kálium-tere - -butiláttal végezhetjük el. A bázikus anyaggal végzett reakciót valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben vagy oldószerelegyben végezhetjük el. Ilyen oldószerek lehetnek például a szénhidrogének, ezek közül is az alifás vagy az aromás szénhidrogének, melyek adott esetben helyettesítőket is tartalmazhatnak: valamint az alifás, illetve aromás ketonok. Egyik a reakció szempontjából előnyösen alkalmazott oldószerpár, például a toluol és az acetofenon. A reakciót emeltebb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük. A reakció néhány óra alatt, előnyösen 3—7 óra alatt lezajlik. A bázikus anyaggal végzett reakció lezajlása után kapott III képletű vegyületek a 15 helyzetű epimerek keverékei. Az epimereket szükségtelen elválasztani, mivel a reakciót célszerűen magával az epimereleggyel hajtjuk végre. Az elegyben az epimerek aránya körülbelül 90: 10. Az epimerelegyből az egyes epimereket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton választhatjuk szét. A jobbra forgató III képletű vegyület új. A III képletű vegyületek IV általános képletű vegyületté történő alakítását valamilyen alkalmasan választott halogénezőszerrel végezzük, amely az alkoholos, illetve fenolos hidroxi-csoportokat halogénatomra képes cserélni. Ilyen halogénezőszerek lehetnek például a foszfor vagy a kén halogénvegyületei, illetve oxihalogénszármazékai. A halogénezésre például a következő vegyületeket használhatjuk: előnyösen foszforoxiklorid, foszfortriklorid, foszfor-pentaklorid, tionilklorid, foszfor-pentabromid, foszfor-tribromid stb. A halogénezési reakció oldószereként valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert, célszerűen egy aromás szénhidrogént — mely adott esetben helyettesített is lehet — alkalmazhatunk. Előnyös oldószernek bizonyult például a klórbenzol. A halogénezési reakciót emeltebb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakció néhány óra alatt, előnyösen 1—5 óra alatt lezajlik. A reakció eredményeképpen kapott IV általános képletű vegyületek szintén a 15 helyzetű epimerek keverékei. Az epimereket ennél a lépésnél sem szükséges elválasztani, mivel az ezt követő lépésben a 15-ös aszimmetria centrum úgyis megszűnik. Kívánt esetben azonban az egyes epimereket preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével egymástól elkülöníthetjük, mivel különböző a két izomer Rj-értéke. A IV általános képletű vegyületek újak. A IV általános képletű vegyületek V képletű vegyületté alakítását reduktív dehalogénezéssel végezhetjük. A reduktív dehalogénezést egy kémiai redukálószerrel vagy katalitikusán aktivált hidrogénnel hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha a reduktív dehalogénezést valamilyen kémiai redukálószerrel végezzük, a reakciót például tri-n-butil-ónhidrinnel, vagy cinkkel ecetsavas közegben hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha a reduktív dehalogénezést katalitikusán aktivált hidrogénnel végezzük, hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, volfrám, valamint ezek oxidjait vagy szulfidjait használjuk. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátor jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, alumíniumoxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A leggyakrabban csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk, azonban katalizátor kiválasztása mindig a hidrogénező anyag tulajdonságaitól és a reakció körülményeitől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint amilyen a víz, alkohol stb., illetve ezek elegyeiben végezzük. Amennyiben például platinaoxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy alkalikus közegben dolgozunk. A katalitikus hidrogénezés hőmérséklete, az alkalmazott nyomás és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre a számított mennyiségű hidrogén felvételéig. Ugyancsak az V képletű vegyületekhez jutunk akkor, ha a IV általános képletű vegyületeket előzőleg epimerjeikre bontjuk, és az egyes epimerekből külön-külön végezzük el a reduktív dehalogénezést. Ezután az V képletű vegyületet valamilyen az Rj helyére bevinni kívánt csoportnak megfelelő R(-OMe általános képletű alkálifémalkoholáttal kezeljük. Me-alkálifématomként például lítium-, kálium-, nátriumatomot jelenthet, R, 1—4 szénatomos alkilcsoportként az előzőkben megadottakkal egyező csoportokat jelentheti. Oldószerként valamely RjOH általános képletp alkoholt — mely képletben R, jelentése a fenti — adott esetben az alkohol és valamilyen egyéb közömbös szerves oldószer elegyét használjuk. Ilyen oldószer lehet például egy vagy több halogénatommal helyettesített alifás szénhidrogén, mint amilyen a diklórmetán. Alkoholként metanolt, etanolt, n-propanolt, i-propanolt, n-butanolt, i-butanolt vagy terc-butanolt használhatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy az V képletű vegyületet az R,OH általános képletű alkoholban vagy annak egy közömbös szerves oldószerrel készült elegyében szuszpendáljuk és ehhez a szuszpenzióhoz adjuk hozzá az alkálifémnek az RtOH általános képletű alkohollal már előzőleg elkészített oldatát. A reakció szinte pillanatszerű gyorsasággal megy végbe a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. A reakcióidő 10 perctől 2 óráig terjedhet. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák világítják meg közelebbről anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
