178402. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás oktahidro-indolo (2,3-a)kinolizinek előállítására
5 178402 6 1. példa (—)- 14-Oxo- 15-hidroxi-E-homo-eburnán(3 ß, 17 ß) (15-epimer elegy) 5,00 g (14,0 mmól) (+)-laeti!-l ß-(2'-hidroxi-2'-metoxikarboniletil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 400 ml abszolút toluollal és 5,0 g acetofenonnal készített szuszpenziójához 0,58 g kálium-terc-butilátot adunk, és a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában állandó keverés közben 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd háromszor 50 ml hideg, 2,5%-os kénsavval extraháljuk. Az egyesített savas rétegeket hűtés közben tömény ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9 értékre lűgosítjuk, majd négyszer 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves réteget szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott cím szerinti nyers termék súlya 4,2 g. Kitermelés: 92%. A kapott anyagot tisztítás nélkül visszük tovább a következő lépésben. Analitikai célból az anyagból 1 g-ot metanolban feloldunk, majd sósav hozzáadásával sósavas sóvá alakítjuk. Az anyag súlya: 0,83 g. Ez a cím szerinti vegyület hidrogénkloridja. Olvadáspont: 250—252 °C. [«]p =— 52° (c=l,75, piridin). A cím szerinti vegyület Rrértéke nagyobb, mint a kiindulási vegyület Rrértéke (Kieselgel G, benzol : metanol 14 : 3). 2. példa (—)-14-Oxo-15-kl0r-E-homo-eburnän(3ß,17ß) (15-epimer elegy) Az 1. példában előállított vegyület nyers 4,2 g-ját (13 mmól) 100 ml klórbenzolban 4,2 g foszforoxiklorid jelenlétében keverés közben 3 órán át forraljuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfia segítségével követjük. (Kieselgel G, benzol : metanol = 14 : 3.) A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 100 ml jeges vizet adunk hozzá, 5%-os nátrium-karbonát-oldattal lúgosítjuk és rázó tölcsérben összerázzuk. Az alsó klórbenzolos fázist leengedjük és a vizes réteget kétszer 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket (diklórmetános és klórbenzolos) szilárd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradék súlya: 3,70 g. Kitermelés: 81%. Olvadáspont: 148—152 °C. A nyers terméket tisztítás nélkül vihetjük a következő reakciólépésbe. A nyers termék egy részét szerkezetbizonyítás céljából preparatív-vékonyrétegkromatográfia segítségével sztereoizomer 15-epimer klórvegyületekre választhatjuk szét. A nagyobb Rrértékű izomer olvadáspontja 155 °C (metanolból). IR (KBr): 1700 cm“1 (amid-CO). MS (m/e; %): M+ 342 (100), 279 (26), 252 (37,5), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13,4), 223 (13,5), 194 (16,6), 180 (27,3), 169 (27,5). A kisebb Rrértékű izomer olvadáspontja 142 C (metanolból). IR (KBr): 1720 cm-’ (amid-CO). MS (m/e; %): 342 (M+, 71), 307 (63,6), 308 (100), 280 (22,6), 252 (45,3), 249 (33,9), 223 (18), 169 (20,4). Md=-63,3 (c=1,01, CHCIj). 3. példa (—)-14-Oxo-E-homo-eburnán(3 ß,17 ß) A 2. példában előállított 3,7 g epimer-keveréket 100 ml metanolban szuszpendáljuk és az elegy pH-ját sósavas metanollal 7-re állítjuk, amikoris homogén oldatot kapunk. Az oldatot 3,0 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele mintegy 5 óra elteltével befejeződik. Az elegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből az oldószert vákuumban desztilláljuk. A desztillálási maradékot 100 ml vízben oldjuk, az oldatot 5%-os nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk és háromszor 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves réteget szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A nyers termék súlya : 3,2 g. A nyers terméket 5 ml metanolból kristályosítjuk. A cím szerinti termék súlya : 2,20 g. Kitermelés: 66%, a kiindulási II képletű vinkaminalkoholra számítva: 49%. Olvadáspont: 150—152 °C. IR (KBr): 1695 cm-1 (amid CO). [*]□*= — 32,5° (c=l,35, diklórmetán). 4. példa (+)-l ß-Etil-la-(2'-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7, 12,12b ß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin A 3. példában kapott 1,8 g vegyületet 9 ml metanol és 3,5 ml diklórmetán elegyében szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,18 g nátrium 3 ml metanollal készített oldatát adjuk és az elegyet 10 percen át forraljuk. A kapott homogén oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldathoz 20 ml diklórmetánt és 15 ml vizet adunk és az elegyet rázótölcsérben összerázzuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget további kétszer 5 ml diklórmetánnal extraháijuk. A szerves rétegeket 5 ml vízzel ismét összerázzuk, elválasztjuk, a szerves réteget szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott cím szerinti vegyület súlya: 1,52 g olajos anyag, amely kromatográfiásan egységes. Kitermelés: 77%. A cím szerinti vegyület sósavas sójának olvadáspontja: 257 °C. [aJí? =+ 126° (c=l,54, diklórmetán). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű jobbra forgató oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinek — mely képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
