178401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-anhidro-vinblasztin és savaddíciós sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS szolgalati találmány 178401 0 Bejelentés napja: 1977. III. 17. (Rí—619) Közzététel napja: 1981. VIII. 28. I 1 ( 5 Nemzetközi osztályozás: C 04 D 519/04 ORSZÁGOS ' j TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. XII. 31 Feltalálók: Szabadalmas: dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár, 20%, dr. Szabó Lajos Richter Gedeon oki. vegyész, 19%, dr. Honty Katalin oki. vegyészmérnök, 12%, magát meg- Vegyészeti Gyár Rt., Budapest nevezni nem kívánó feltaláló, 15%, Dezséri Eszter oki. vegyész, 15%, dr. Görög Sándor oki. vegyész, 3%, Dancsi Lajos oki. vegyész, 16%, Budapest Eljárás 3’,4’-anhidro-vinblasztin és savaddíciós sói előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a 3',4'-anhidro-vinblasztin és savaddíciós sói előállítására. A 3',4'-anhidro-vinblasztin katarantinból [JACS 98 7017 (1976) és Helv. Chim. Acta 59, 2858 (1976)], vagy vinblasztinból [JCS Chem. Comm. 1975/670] állítható elő. A 3',4'-anhidro-vinblasztint epoxidálva [Heterocycles 4, 292 (1976)] leurozint, a leurozint formilezve pedig [165 986 sz. magyar szabadalmi leírás] N-formil-leurozint kapunk. Maga a leurozin is értékes citosztatikum, N-formil-származéka pedig a pillanatnyilag legígéretesebb gyógyszer a leukémia ellen. A fentiekből látható, hogy a 3',4'-anhidro-vinblasztin kulcsfontosságú vegyület a diindol-vázas citosztatikumok előállítása és egymásba átalakítása szempontjából. Az egymásba átalakítás egyik lehetőségét az anhidrovegyület vinblasztinból történő előállítása jelenti, amikoris a vinblasztinból kénsavas kezeléssel vizet vonnak el. Ez a reakció azonban nem elég szelektív: a kívánt vizlehasításon kívül még egy acetilcsoport eliminációja is lezajlik, a kapott anhidro-dezacetil vegyületet tehát egy további reacilező lépéssel kell 3',4'-anhidro-vinblasztinná alakítani. A kétlépéses reakció bruttó kitermelése 11%-os. Kísérleteink során célul tűztük ki, hogy a szelektív vízlehasítás lehetőségét megvizsgáljuk. Azt találtuk, hogy ha a vinblasztint kén vagy foszfor oxihalogenidjével reagáltatjuk, akkor a reakció szelektíven megy végbe. Azt találtuk továbbá, hogy ha a fenti reakciót proton-2 akceptor tulajdonságú szerves oldószerben végezzük, a kitermelés lényegesen javul, nevezetesen ha halogénvegyületként tionükloridot, oldószerként pedig dimetilformamidot alkalmazunk, a kitermelés szemben az 5 eddigi 11%-kal 55%-os. Ennek magyarázata feltehetőleg az, hogy a kén és foszfor oxihalogenidjei a protonakceptor tulajdonságú (Lewis bázis jellegű) oldószerrel átmenetileg egy rendkívül reakcióképes komplexet képeznek (Vilsmeier—Haack reakció), s valószínű, hogy 10 ez a polaris komplex a tulajdonképpeni reaktáns. A találmány tárgya tehát eljárás 3',4'-anhidro-vinblasztin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a vinblasztint vagy savaddíciós sóját szerves, előnyösen protonakceptor tulajdonságú szerves oldószer 15 jelenlétében kén vagy foszfor oxihalogenidjével reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban kén vagy foszfor oxihalogénvegyületeként foszforoxihalogenideket, vagy tio- 20 nilhalogenidet használunk. A reakciót szerves oldószerben végezzük. Oldószerként például benzolt, vagy benzolhomológokat, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, alifás vagy gyűrűs étereket, mint amilyen a dietiléter vagy dioxán, továbbá pro- 25 tonakceptor tulajdonságú szerves oldószereket, célszerűen nitrogéntartalmú szerves bázisokat vagy ezek acilezett származékát, mint amilyenek a piridin, piperidin vagy ezek acilezett származéka, továbbá 1—5 szénatomos alifás karbonsavamidot, vagy az amid N-szubszti- 30 tuált származékát, például a dimetilformamidot, ace-178401
