178401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-anhidro-vinblasztin és savaddíciós sói előállítására
3 178401 4 tamidot, N-formil-N-metil-anilint stb. használhatunk. Alkalmazhatjuk továbbá a felsorolt iners oldószerek és protonakceptor-jellegű oldószerek elegyeit. A találmány szerinti eljárás egy igen előnyös fogamatosítási módja szerint a reakciót tionilkloriddal vagy 5 foszforoxikloriddal dimetilformamíd jelenlétében hajtjuk végre. Kívánt esetben a halogénvegyület és protonakceptor jellegű oldószer kölcsönhatásából származó poláris komplexet kipreparálhatjuk és a felsorolt oldószerek bármelyike jelenlétében reaktánsként alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen nitrogénáramban —10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott terméket például extrakciós és/vagy kromatográfiás módszerrel izolálhatjuk. Kívánt esetben a terméket savaddíciós sójává, például hidrogénhalogeniddé vagy szulfáttá alakítjuk. Eljárásunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,0 g (1,1 mól) vinblasztin-szulfátot 15 ml vízmentes, dimetilformamidban oldunk és az oldathoz keverés és külső jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában 5 ml dimetilformamidban oldott 2 ml tionilkloridot adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 g jeges vízre öntjük és a pH-értéket tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A meglúgosított oldatot kétszer 15 ml dietiléterrel vagy benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 35 2 ml metanolból kristályosítjuk, a kristályos oldatot szűrjük, a kristályokat szárítjuk. 0,42 g 3',4'-anhidro-vinblasztint kapunk (I. frakció). A metanolos anyalúgból preparatív rétegkromatográfiás módszerrel további 0,06 g másodterméket kapunk, melynek minősége és fizikai állandói az I. frakcióéval azonosak (adszorbens: PF 254+366jelű szilikagél; futtatóelegy: metilénklorid-kloroform 20: 2 arányú elegye, eluens: aceton). Bruttó kitermelés: 0,48 g (55%) 3',4'-anhidro-vinblasztin. Op.: 205—210 °C. [oc]d=+65,3° (c=0,66 kloroformban). Infravörös színkép: 3400 cm“1 (v NH, OH), 1740, 1730 cm“1 (v C02CH3), 1650 cm“1 (v C=C), 1615 cm“1 (v CH aromás). Tömegspektrum m/e%: 792 (M+, 20), 761 (2), 733 (5), 669 (3), 631 (3), 610 (3), 525 (5), 524 (4), 379 (4), 343 (5), 336 (8), 323 (4), 311 (4), 297 (4), 282 (18), 136 (66), 135 (100). 2. példa 0. 1.g 3',4'-anhidro-vinblasztint 1 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz pH 6 érték eléréséig 1%-os metanolos kénsavat adunk. Az oldatból 10 3 ml dietiléterrel a kénsavaddíciós sót kicsapjuk, a kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 95% 3',4'-anhidro-vinblasztin-szulfát. Op. : 246—250 °C (bomlik). 15 3. példa 100 mg (0,11 mmól) vinblasztin-szulfátot 1,5 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, majd az oldathoz 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, keverés és nitrogén-20 átbuborékoltatás közben 0,5 ml dimetilformamidban oldott 0,3 ml foszforoxikloridot csepegtetünk. A reakció lejátszódása után az elegyet 24 órán át 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 5 ml jeges vízre öntjük, s végül tömény vizes ammóniurnhidroxid-25 oldattal pH 8 érték eléréséig lúgosítjuk. A meglúgosított reakcióelegyet ezután háromszor 3 ml benzollal kivonatoljuk. Az egyesített benzolos kivonatot vízmentes magnéziumszulfáttal kezeljük, szűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1,5 ml 30 metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 40 mg (45%) 3',4'-anhidro-vinblasztin, melynek fizikai állandói azonosak az 1. példában megadottakkal. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 3',4'-anhidro-vinblasztin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a vinblasztint vagy savaddíciós sóját szerves, előnyösen protonakceptor 40 tulajdonságú oldószer jelenlétében kén vagy foszfor oxihalogenidjével reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogén-tartalmú reagensként 45 tionilhalogenidet, vagy foszforoxihalogenidet alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy protonakceptor tulajdonságú oldószerként 1—5 szénatomos alifás karbon-50 savamidot vagy ezek N-szubsztituált származékát alkalmazzuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.53.66*42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
