178398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizolvadást gátló új agmatin-származékok előállítására
7 178398 8 1. lépés: L-prolil-agmatin-diklórhidrát 3,7 g (10 mmól) benziloxikarbonil-L-prolin-p-nitrofenilésztert [Goodman és Stueben: J. Am. Chem. Soc., 81, 3980 (1959)] 10 ml dimetilformamidban és 5 ml piridinben feloldunk, majd hozzáadunk 2,03 g (10 mmól) agmatin-diklórhidrátot [II képletben A jelentése H2N— —C(NH)-csoport, B jelentése klóratom és n jelentése 2], valamint 1,4 ml (10 mmól) trietilamint, és 16—20 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml 0,1 n sósavban és 20 etilacetátban feloldjuk, a vizes fázist kétszer 20 ml dietiléterrel kirázzuk, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal történő semlegesítés után ötször 20 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékként kapott benziloxikarbonil-L-prolil-agmatin-klórhidrátot (Rj 0,32—0,42) 40 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 10 ml 1 n sósavat, és 0,4 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, vízzel mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, szűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuum-exszikkátorban szilárd kálium-hidroxid mellett szárítjuk. 2,1 g (70%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 186—189 C°; Rf 0,15—0,25; [a]2D°= - 33,25° (c=l, metanolban). Elemzési eredmény a Ci0H21ON2.2HCl (300,2) képletre vonatkoztatva: számított: C%=40,00; H%=7,72; N%=23,32; Cl%=23,62; talált: C%=40,0; H%=7,7; N%=23,0; Cl%=23,3. 2. lépés: O-benzil-D-szeril-L-prolil-agmatin-diklórhidrát 1,5 g (5 mmól) L-prolil-agmatin-diklórhidrátot (3. példa, 1. lépés) szuszpendálunk 5 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 0,5 ml vizet és 0,7 ml (5 mmól) trietilamint, majd —15 C°-ra hűtjük és az alábbi vegyes anhidridhez adjuk. 1,5 g (5 mmól) terc-butiloxikarbonil-O-benzil-D-szerint [Otsuka és munkatársai: Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 1171 (1966)] feloldunk 10 ml dimetilformamidban, lehűtjük -15 C°-ra, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk keverés közben 0,6 ml (5 mmól) N-metil-morfolint és 0,7 ml (5 mmól) klórszénsav-izobutilésztert, majd 10 perc keverés után a fenti dimetilformamidos oldatot. A reakcióelegyet tovább keverjük 1 órán át —15 C°-on, majd 1 órán át 0 C°-on, s ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben és 50 ml kloroformban feloldjuk, a kloroformos fázist kétszer 10 ml vízzel és kétszer 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás után csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, szűrjük, dietiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Az így kapott terc-butiloxikarbonil-O-benzil-D-szeril-L-prolil-agmatin-klórhidrátot (Rf 0,4—0,5) 5 ml etilacetátban szuszpendáljuk, majd keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 10 ml 11—15% sósavat tartalmazó etiiacetátot. 30 perc keverés után a szuszpenziót szűrjük, etilacetáttal mossuk, és vákuum-exszikkátorban szilárd kálium-hidroxid mellett szárítjuk. A terméket 20 ml vízben feloldjuk és liofilizáljuk. 1,62 g (65%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 110—115 Cű; Rf 0,56—0,66; [a]o = — 47° (c=l, 0,1 n ecetsavban). Elemzési eredmény a 3203N6.2 HC1. H20 (495,45) képletre vonatkoztatva : számított: C%=48,48; H%=7,32; N% = 16,96; Cl% = 14,31; talált: C%=48,4; H%=7,4; N% = 16,85; CT’ó = 14,3. 4. példa D-Fenilglicil-L-prolil-agmatin-diklórhidrát előállítása (I képletben X jelentése D-fenilglicin-gyök, B jelentése klóratom és n jelentése 2) 1. lépés: l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-acetát 20,1 g (100mmól) l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrátot [Thiele és Dralle: Ann., 302, 294 (1898)] feloldunk 200 ml metilén-kloridban és 110 ml 1 n nátrium-hidroxidban. A vizes fázist kétszer 50 ml metilén-kloriddal kirázzuk, majd a metilén-kloridos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és ecetsavval (kb. 6 ml) történő savanyítás után csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályos maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük, dietiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 18,25 g (92%) cím szerinti terméket kapunk, Op.: 114—116 C°. Elemzési eredmény a C6Hj0N4.CH3COOH (198,2) képletre vonatkoztatva: számított: C%=48,47; H%=7,12; N%=28,27; talált: C%=48,6; H%=7,1; N%=28,5. 2. lépés: L-prolil-agmatin-diklórhidrát 4,2 g (10 mmól) benziloxikarboniI-L-prolil-4-(tere-butiloxikarbonilamido)-butilamint (Fuchs és munkatársai: Liebigs Ann. Chem., 1977, 602) 10 ml etilacetátban szuszpendálunk, majd keverés és jeges hűtés közben 20 ml 11—15% sósavat tartalmazó etiiacetátot adunk hozzá. 30 perc keverés után a szuszpenziót szűrjük, etilacetáttal mossuk, és vákuum-exszikkátorban sziláid kálium-hidroxid mellett szárítjuk. Az így keletkezett terméket (Rf 0,24—0,34) feloldjuk 10 ml etanolban, hozzáadunk 2 g (10 mmól) l-amidino-3,5-dimetílrpirazol-acetátot (4. példa, 1. lépés) és 1,4 ml (10 mmól) trietilamint, majd a reakcióelegyet 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, etilacetáttal eldörzsöljük, szűrjük, majd etilacetáttal és dietiléterrel mossuk. Az így nyert benziloxikarbonil-L-proIil-agroatin-klórhidrátot (Rf 0,3— 0,4) 40 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 10 ml 1® s°' savat, és 0,5 g 10%-os csontszenes palládium jelenlété" ben hidrogénezzük, A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, vízzel mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot djetiiéterrd eldörzsölve kristályosítjuk, szűrjük, dietiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 1,81 g (60%) L-prpJil-agmati»-diklórhidrátot kapunk. Op.: 186—189 C°; Rf 0,15—0,25. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
