178398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizolvadást gátló új agmatin-származékok előállítására
5 178398 6 Elemzési eredmény a C18H2804N4.CH3C00H.2/3 H20 (436,5) képletre vonatkoztatva: számított: C%=55,03; H%=7,69; N"/= 12,84; talált: C%=55,1; H%=7,8: N% = 12,65. 3. lépés: N°-benziloxikarbonil-agmatin-diklórhidrát [II képletben A jelentése Y—NH—C(NH)-csoport, Y jelentése benziloxikarbonil-csoport, B jelentése klóratom és n jelentése 2] 5,5 g (15 mmól) védett agmatint (1. példa, 2. lépés) 10 ml etilacetátban szuszpendálunk, majd keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 20 ml 11—15% sósavat tartalmazó etilacetátot. 30 perc keverés után a szuszpenziót 10 ml etilacetáttal hígítjuk, majd szűrjük, etilacetáttal mossuk és vákuum-exszikkátorban szilárd kálium-hidroxid mellett szobahőmérsékleten szárítjuk. 4,3 g (83%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 150— 153 C°; Rf 0,49—0,59. Elemzési eredmény a C]3H20O2N4.2 HCl. 1/3 H20 (343,3) képletre vonatkoztatva: számított: C%=45,48; H%=6,65; N%=16,32; Cl%=20,65; talált: C%=45,5; H%=6,5; N% = 16,3: Cl%=20,3. 4. lépés: benziloxikarbonil-D-fenilalanil-L-prolil--N°-benziloxikarbonil-agmatin 2 g (6 mmól) védett agmatin-klórhidrátot (1. példa, 3. lépés) szuszpendálunk 10 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 1,5 ml vizet és annyi trietilamint, hogy a keletkező oldat pH-ja 8—9 legyen (kb. 1,5 ml). Ezt követően az oldatot lehűtjük —15 C°-ra és az alábbi vegyes anhidridhez adjuk. 2,4 g (6 mmól) benziloxikarbonil-D-fenilalanil-L-prolint [Nikolaides és munkatársai: J. Med. Chem., 11, 74 (1968)] feloldunk 12 ml dimetilformamidban, lehűtjük —15 C°-ra, és ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,66 ml (6 mmól) N-metil-morfolint és 0,8 ml (6 mmól) klórszénsav-izobutilésztert, majd 10 perc keverés után a fenti dimetilformamidos oldatot. A reakcióelegy pH-ját szükség szerint 8—9-re állítjuk trietilaminnal, és a keverést 1 órán át — 15 C°-on és 1 órán át 0 C°-on folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 60 ml 4:1 arányú benzol-etilacetát elegyben és 20 ml vízben oldjuk, a szerves fázist kétszer 20 ml 1% N-metil-morfolint tartalmazó vízzel, kétszer 20 ml 0,1 n sósavval és kétszer 20 mi vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,1 g (80%) dm szerinti terméket kapunk. Rj 0,30— 0,35. 5. lépés: D-feniialanil-L-prolil-agmatin-diklórhidrát 3,1 g (4,8 mmól) védett dipeptidil-agmatint (1. példa, 4. lépés) 40 ml metanolban feloldunk, hozzáadunk 4,8 ml 2 n sósavat, és 0,3 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, vízzel mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 5 mi metanolban oldjuk és 30—40 ml acetonnal hígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk. 2,05 g (95%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 216—219 C°; Rj 0,5—0.6; [*]§=-125.5° (c=l, 0,1 n ecetsavban). Elemzési eredmény a 0,^0^.2 HC1.I/3 HjO (453,4) képletre vonatkoztatva : számított: C%=50,32; H%=7.26; N%-I8,5V Cl% = 15,64; talált: C%=50,8; H%-7,5: N%-!8.3; Cl%=15.6. 2. példa D-Fenilalanil-L-prolil-agmatin-diklórhidrát előállítása (1 képletben X jelentése D-fcniialanin-gyök, B jelentése klóratom és n jelentése 2) 1. lépés: bcnziloxikarbonil-D-fcnilalanil-L-prolil-agmatin-klórhidrát 4 g (10 mmól) benziloxikarbonil-D-fcnilalanil-L-prolint [Nikolaides és munkatársa: J. Med. Chem., II, 74 (1968)] feloldunk 20 ml dimetilformamidban. lehűtjük —15 C°-ra, és ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,11 ml (10 mmól) N-metil-morfolint és 1,32 ml (10 mmól) klórszén sa v-izobutilésztert, majd 10 perc keverés után az alábbi oldatot. 2,05 g (10 mmól) agmatin-dikíórhidrátot [II képletben A jelentése H2N - —C(NH)-csoport, B jelentése klóratom és n jelentése 2] szuszpendálunk 15 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 2 ml vizet, majd 1,4 ml (10 mmól) trietilamint, és lehűtjük — 15 C -ra. A reakcióelegyet 2 órán át 15 O'-on, 1 órán át hűtés nélkül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml 0,2 n sósavban feloldjuk és háromszor 20 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázis pH-ját szilárd nálrium-hidrogénkarbonáttal 8,0—8,5-re állítjuk, majd ötször 20 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dictiléterrel cldörzsöljük. szűrjük, dietilétemel mossuk és levegőn szárítjuk. 4.1 g (75%) cím szerinti terméket kapunk. Rj 0.5 -0,6. 2. lépés: D-fenilalanil-L-prolii-agmatin-diklórhidrát 3,8 g (7 mmól) védett dipeptidil-agmatint (2. példa, 1. lépés) 60 ml metanolban feloldunk, hozzáadunk 3,5 ml 2 n sósavat, és 0,4 g 10%-os csontszencs palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, vízzel mossuk, és a szűrletct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékot 10 ml metanolban feloldjuk és 40 —60 ml acetonnal hígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk, és levegőn szárítjuk. 2,95 g (95%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 216—219 C°; R* 0,5 —0,6; [oc]p - = —125,5 (c=l, 0,1 n ecetsavban). 3. példa O-Benzil-D-szeril-L-prolil-agmatin-diklórhidrát előállítása (I képletben X jelentése O-benzil-D-szerin-gyök, B jelentése klóratom és n jelentése 2) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
