178396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-béta-hidrazino-metil-ergolin- és -ergolén származékok előállítására
3 178396 4 vegyületet valamely V általános képletű — ahol Y jelentése a fenti — izotiocianáttal reagáltatunk, és az így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében úgy járunk el, hogy a II általános képletű vegyületet vízmentes hidrazinban szuszpendáljuk, és 150 C°-ra melegített olajfürdőn nitrogénáramban 30 percen át forraljuk, majd a kivált kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. Az így kapott terméket kloroformban oldjuk, és hűtés közben tercier bázis jelenlétében beadagoljuk a III általános képletű savkloridot. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. A kapott terméket kristályosítással, kívánt esetben oszlopkromatográfiás úton tisztíthatjuk, és esetleg savaddíciós sóvá alakítjuk. Sóképző savként elsősorban maleinsavat vagy sósavat használhatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő savból dimetilformamidban klór-hangyasav-izobutilészterrel, N-metilmorfolin jelenlétében IV általános képletű vegyes anhidridet képezünk, és ezt R, helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyület dimetilformamidban készített oldatával reagáltatjuk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése hidrogénatom, vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadjuk az V általános képletű izotiocianátot. A találmány kiindulási anyagaként használt II általános képletű vegyületet a 170 271 számú magyar szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy csoportja szerotonin-receptor-antagonista hatással rendelkezik. Más vegyületek hatékony antidepresszáns vagy vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. A szerotonin-receptor-antagonista hatások in vitro és in vivo körülmények között egyaránt mérhetőek. A találmány szerinti vegyületek közül kiemelkedő antiszerotonin hatást mutat a 9. példában leírt vegyület [6- -metil-8ß-({N'-acetil-hidrazino}-metil)-ergol-9-6n]. A találmány szerinti vegyületek in vitro izolált simaizom szerveken [Gaddum J. H., Brit. J. Pharmacol. 9, 240 (1954)] igen alacsony koncentrációban kompetitive gátolják a szerotonin simaizom kontrakciót előidéző hatását. In vivo körülmények között mind parenterális, mind orális adagolás mellett erősen gátolják a szerotoninnal kiváltott ödémát. [Bonta I. L., Arch. Int. Pharmacodyn. 132, 147 (1961)]. I. táblázat Antiszerotonin hatás Módszer : a) In vitro vizsgálat dietil-stilboestrollal szenzibilizált patkány uteruson [Gaddum J. H.: Brit. J. Pharmacol. 9, 240 (1954)]. b) In vívo vizsgálat patkány talpödémán ödémakeltő: 50 p,g szerotonin/talp intraplantárisan [Bonta-I. L.: Arch. Int. Pharmaeodyn. 132, 147 (1961)]. Példa száma In vitro ED5o g/ml In vivo ödéma 50%-os gátlása DEjo mg/kg s. c. P- o. 4. io-6—io-9 0,3 3,0 6. 10-6-10-9 0,05 3,0 7. 10“6—10—9 0,03 3,0-10,0 8. 10-9 0,160 3,0 9. 10~9 0,055 0,780 Methysergid* 5 x 10-9 0,026 0,640 * 1-metil-lizergsav-butanolamid A találmány szerinti vegyületek közül többre jellemző az antidepresszáns hatékonyság. Kiemelkedő antidepresszáns hatást mutat a 14. példában leírt vegyület [6 -metil ~8 ß -({N ' -metiltiokarbamoil -hidrazino} -me til)-ergol-9-én], amely hatékonyabb az Imipraminnál [5-(3- -dimetilaminpropil)-10,l 1 -dihidro-5H-dibenz(b,f)-azepin]. II. táblázat Antidepresszáns hatás Módszer: Reserpin depresszió antagonizálása egereken. 5 mg/kg i.p. reserpin adása után 18 órával 30 mg/kg i.p. dózisban a vizsgálandó vegyületekkel kezeltük az egereket, majd 5 órán keresztül óránként mértük az állatok testhőmérsékletét. tC°=testhőmérséklet-különbség C°-ban a kiindulási és az 5 óra alatt mért legmagasabb értékek között. Példák száma tc° í. +2,8 5. + 1,5 6. +2,5 7. +2,4 14. +7,8 8. + 1,6 Imipramin +5,0 A találmány szerinti vegyületek másik csoportja altatott állatokon alacsony dózisban hipotenzív hatást mutat. Egyes vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásának mértéke és időtartama meghaladja a referens (dihidroergotamin) vegyületét. III. táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás Módszer: Pentothallal (30 mg/kg i.p.) altatott macskákon a jobboldali artéria carotisban mértük az artériás vérnyomást. A regisztrálás Heilige poligraffal történt. A vegyületeket 0,5 mg/kg i.v. dózisban adagoltuk. Referens ye-v gyületként dihidroergotantínt használtunk, aniél^p hippteflZíV • dózisa. 'klséríéfeinktien i.v: 2,0 mg/kg Wt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
