178396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-béta-hidrazino-metil-ergolin- és -ergolén származékok előállítására
5 178396 6 Példa száma Vérnyomáscsökkenés Hgmm-ben Vérnyomáscsökkenés időtartama órában 6. 20—30 0,5—1,0 14. 50—60 1,0—1,5 8. 50—70 2,0—3,0 9. 20—40 1,0—2,0 Dihidroergotamin 30-40 1,0-1,5 Az I általános képletű vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik megfelelő gyógyszerkészítmények — pl. tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, injekciós oldatok stb. — alakjában enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók gyógyszerként. A szokásos szervetlen vagy szerves, farma kológiailag közömbös segédanyagokon, mint pl. tejcukron, keményítőn, talkumon, sztearinsavon, vízen, alkoholokon, természetes és keményített olajokon és viaszokon kívül ezek a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőanyagokat, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- vagy ízesítőanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik : 1. példa 6-Metil-8 ß-hidrazino-metil-ergolin 5 g (0,0146 mól) 6-metil-8ß-meziloxi-metil-ergolint 25 ml vízmentes, nátriumhidroxidról desztillált hidrazinban szuszpendálunk. A szuszpenziót 150 C°-ra melegített olajfürdőn, visszafolyató hűtő alatt nitrogénáramban, a légnedvesség gondos kizárása mellett a teljes feloldástól számított 20 percig forraljuk, majd lehűlés után hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Az így kapott 2,8 g (71%) 6-metil-8ß-hidrazino-metil-ergolin 171—172 C°-on olvad, [og^-62,80 (c=0,2; tetrahidrofurán). 2. példa 6-Metil-8 p-hidrazino-metil-ergol-9-én A vegyületet 5 g 6-metil-8p-meziloxí-metil-ergoI-9-énből állítjuk elő az 1. példában leírt eljárással. Az így kapott 2,7 g (68%) 6-metiI-8jl-hidrazino-metiI-ergol-9-én 162—163 C°-on olvad. [a]^=0 (c=0,2; tetrahidrofurán). 3. példa 1,6-Dimetil-8 ß-hidrazino-metil-ergolin A vegyületet 5,4 g l,6-dimetil-8ß-toziloxi-metil-ergolinból állítjuk elő az 1. példában leírt eljárással. Az így kapott 2,2 g (56%) l,6-dimetil-8ß-hidrazino-metil-ergolin 102—103 C°-on olvad. [a]g==-60,4o (c=0,2; tetrahidrofurán). 4. példa 6-Metil-8ß-[(N'-acetil-hidrazino)-metil]-ergolin 60 ml vízmentes kloroformhoz 0,28 ml (0,0025 mól) N-metil-morfolint adunk, majd erőteljes keverés mellett 0,6 g (0,0021 mól) 6-metil-8ß-hidrazino-metil-ergolint adunk hozzá. Ez utóbbi teljes feloldódása után azonnal (5 perc alatt) hozzácsepegtetjük 0,184 g (0,0023 mól) acetilklorid 2 ml acetonnal készített oldatát. Az acetilklorid hozzáadása után az elegy pH-ja 6-nál alacsonyabb ne legyen, ellenkező esetben még N-metil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá, és ammónium-hidroxidoldattal 8-as pH-ig lúgosítjuk. Összerázás után a két fázist szétválasztjuk, a szerves fázist kétszer vízzel átmossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A száraz maradékot etanolból kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kévés 5 C°-ra hűtött alkohollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Az így kapott 0,5 g (72,4%) 6-metiI-8ß-[(N'-acetil-hidrazino)-metil]-ergolin 213—215 C°-on olvad. [«]$= — 38,7° (c=l; 96%-os etanol). 5. példa 6-Metil-8 ß-[(N'{-4'-fluorbenzoil}-hidrazino)-metil]-ergolin-hidrogén-maleinát A vegyületet 1,1 g (0,0039 mól) 6-metil-8ß-hidrazino-metil-ergolinból és 0,68 g (0,0047 mól) 4-fluor-benzoil-kloridból állítjuk elő a 4. példában leírt eljárással. Az így kapott termékből alkoholos maleinsavval sót képezünk. Az így kapott 0,7 g (45,6%) 6-metil-8ß-[(N'{-4'-fluorbenzoil}-hidrazino)-metil]-ergolin-hidrogén-maleinát 215—217 C°-on olvad. [a]g= -27,5; (c= 1 ; 96%-os etanol). 6. példa 6-Metil-8 ß-[(N '-dimetilkarbamoil-hidrazino)-metil]-ergolin A vegyületet 0,6 g (0,002 13 mól) 6-metil-8 ß-hidrazino-metil-ergolinból és 0,25 g (0,002 34 mól) dimetilkarbamoílklorídból állítjuk elő a 4. példában leírt eljárással. Az így kapott 0,5 g (69%) 6-metil-8ß-[(N'-dimetilkarbamoii-hidrazino)-metil]-ergoIin 205—206 C°-on olvad. Md“— 36,2; (c=l; 96%-os etanol). 7. példa 1,6-Dimetil-8 ß-[(N ’-acetil-hidrazino)-metil]-ergolin 0,6 g ecetsavat keverés közben oldunk 25 ml acetonitrilben. Az oldatot —15 C°-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,39 ml klórhangyasav-izobutilésztert és 1,1 ml N-metilmorfolint, 5 perc keverés után hozzáadjuk 2,8 g 1,6-dimetil-8 ß-hidrazino-metil-ergolin 10 ml acetonitriles oldatát. A reakcióelegyet lassan (30 perc alatt) szobahőmérsékletre felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási ma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
