178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
13 178365 14 poligraf-hoz kapcsoltuk. Az etanol-foszfát pufferben oldott vizsgált prosztaglandin vegyületeket intravénás injekciós pilula formájában adagoltuk. Standardként PGF2a-t alkalmaztunk. b) A vizsgálati módszer pontossága és érzékenysége: 10 ±40% dózisegység esetén a standard eltérés 0,15. A kettővel vagy annál nagyobb értékkel eltérő értékek szignifikánsan különbözőek. c) Az alkalmazott értékelés Aktivitás (PGF2i = 100) Érték inaktív —0,10 0 0,32^0,10 1 1,00 0,32 2 3,20 S 1,00 3 10,00?= 3,20 4 32,00?= 10,00 5 100,00?= 32,00 6 320,00=5100,00 7 stb. d) Reprezentatív PG értékek a vizsgálatban : Vegyület Érték PGE, 4 PGE2 4 PGF2i 3 A találmány szerinti eljárással előállítható aminoprosztaglandin-származékokhoz hasonló vegyületck a szakirodalomban már ismertetésre kerültek. A J. Am. Chem. Soc. 90, 3245 (1968) közlemény a 9-amino-l 1,15- -bisz(tetrahidropiranil)-transz-13-prosztánsav előállítását ismerteti, míg a 3 835 179 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás néhány 15-amino-prosztaglandin-vegyületet ismertet. A találmány tárgya eljárás új prosztaglandin-analógok, észtereik és gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá az előállításukban felhasználható prosztaglandin-intermedierek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új prosztaglandin-analógok a (CLVI) általános képletnek felelnek meg — a képletben R« hidroxil-csoportot jelent, L, jelentése két hidrogénatom vagy két metil-csoport, L2 és L3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy valamely —COOR| általános képletü csoport, amelyben R, 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, M, jelentése vagy ^ általános képletü cso%OH NOH port, ahol R5 hidrogénatomot vagy metíl-csoportot jelent, R? jelentése —(CH2)m—CH3 általános képletü csoport, ahol m értéke 3, vagy fenoxi-csoport, Y| jelentése transz—CH=CH-csoport, 2, jelentése cisz—CH=CH—CH2—(CH2)g—CH2-csoport, ahol g jelentése 0 vagy 1 —. A (CLVI) általános képletü vegyületekben Z, cisz— —CH=CH—CH2(CH2)g—CH2— általános képletü csoportot jelöl, ezeket „PG2-vegyületek”-nek nevezzük. Amennyiben a vegyületekbe g értéke 0, a prosztagiandin-analógokat „2-nor-származékok ”-nak nevezzük, e vegyületekből ugyanis hiányzik a 2-es helyzetű szénatom, azaz a 3-as helyzetű szénatom közvetlenül az 1-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódik. Amennyiben g értéke 1, a prosztaglandin-analógok a PGF 7 szénatomjával azonos számú szénatomot tartalmaznak. A (CLVI) általános képletü új PG-analógok tehát a 2-es helyzetű szénatomon karboxil-csoport helyett aminometil- vagy szubsztituált aminomctil-csoportot hordoznak. Ennek megfelelően a találmány szerint előállított új PG-analógokat „2-dekarboxi-2-(adoit esetben szubsztituált)aminometil-vegyületek"-nck nevezzük. Az L2 helyén —COOCHj csoportot, Lj helyén pedig mctilcsoportot tartalmazó vegyületeket például „2-dekarboxi-2-(metoxikarbonil-metil)-aminometil-vcgyüleiek"ként definiáljuk. Azokat a vegyületeket, amelyekben L, jelentése két metil-csoport, „16,16-dimetü"-vegyülctcknck nevezzük. Az Rj helyén metil-csoportot tartalmazó (CLVI) általános képletü vegyületeket .,15-mctil "-vcgyületcknek nevezzük. A 13,14-transz-ciklopcntán-származékok (CLXV) általános képletü vázat tartalmaznak, ahol a ciklopcntángyürűhöz különféle szubsztituensek kapcsolódhatnak. M jelentése azonos a későbbiekben közlendőkkel, L, és R7 jelentése a fenti, és Y, transz—CH = CH csoportot jelent. E vegyületck képletét konvenció szerint a (CLX VI ) általános képletben bemutatott módon Írhatjuk fel. zR, vagy /R, Amennyiben e vegyületekben M . '•OH \OH általános képletü csoportot jelent, a 13-transz vegyületck szerkezete a (CLXVIII) és (CLXIX) általános képleten bemutatottaknak felel meg. A 13-transz-ciklopcntánszármazékok szerkezetét tehát a PGE, szerkezet ábrázolásánál már tárgyait konvenciók figyelembevételével ábrázoljuk. Ennek megfelelően a 13-transz-PG-típusú vegyületekben a 15-ös helyzetű szénatomhoz kapcsolódó szubsztitucns konfigurációját — az emlősök szöveteiből elkülöníthető PGE, konfigurációjával azonosan -- a-nak tekintjük. Amennyiben c vegyületekben a szubsztitucns fí-koníigurációban kapcsolódik a 15-os helyzetű szénatomhoz, ezt „15-epi" jelzővel jelöljük. A prosztaglandinok nómenklatúráját, amelyet a leírásban is alkalmazunk, a J. Med. Chem 17, 911 (1974) közlemény részletesen ismerteti. Az 1—4 szénatomos alkil-csoportok közül példaként a metil-, etil-, propil-és butil-csoportol. és a nieglclclo izomer csoportokat említjük meg. A találmány szerinti eljárással előállítható új prosztaglandin-analógok a természetes prosztaglandinokéhoz hasonló biológiai aktivitással rendelkeznek, így az ismert PGF a-vegyületekkcl azonos célokra és azokkal azonos módon alkalmazhatok. A (CLVI) általáno, képletü új vegyülctek még kis dózisban is igen sokféle biológiai hatást váltanak ki. Az ismert prosztaglandin-vcgyületek is rendelkeznek ezzel az előnyös tulajdonsággal, hátrányuk azonban az, hogy sok alkalmazási területen túl rövid ideig fejtik ki hatásukat. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek biológiai aktivitása az ismert prosztaglandinvegyületeknél lényegesen szelektívebb, és az új vegyülctek hatástartama messze felülmúlja az ismert származékokét. Ennek megfelelően a (CLVI) általános képletü prosztaglandin-típusú vegyületek legalább egy biológiai hatásterületen lényegesen kedvezőbben alkalmazhatók az ismert, rokonszerkezetű származékoknál, az új vegyületek biológiai hatásspektruma ugyanis lényegesen szü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
