178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
15 178365 16 kcbb az ismertekénél, és így kisebb mértékben és kisebb intenzitással váltanak ki nem kívánt mellékhatásokat. Az új vegyületek fokozott hatástartamuk következtében ritkábban, illetve kisebb dózisokban adagolva is előidézik a kívánt hatást. A (CLVI) általános képletű új vegyületek további kedvező tulajdonsága az, hogy az ismert prosztaglandinvegyületekkel ellentétben orális, szubünguális, intravaginális, bukkális vagy rektális adagolás esetén is kifejtik hatásukat. Amint ismert, a természetes prosztaglandinszármazékok csak intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók vagy infúziók formájában beadva aktívak. Az új vegyületek alkalmazásával tehát egyszerűbb módon, ritkább kezeléssel vagy kisebb dózisokkal is megfelelően egyenletes hatóanyag-szintet tarthatunk fenn a szervezetben, és ugyanakkor a beteg által adagolható gyógyszerformák előállításával kényelmes kezelési módot biztosíthatunk. A (CLVI) általános képletű új prosztaglandin-analógokat például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután úton, intravaginálisan, rektálisan, orálisan, bukkálisan, szublinguálisan, helyileg vagy nyújtott hatású, steril implantációs készítmények formájában juttathatjuk a szervezetbe. Intravénás injekciós vagy infúziós adagolás céljára előnyösen steril, izotóniás vizes oldatokat állítunk elő. A szubkután úton vagy intramuszkulárisan adagolandó injekciós készítmények steril oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Orális adagolásra tablettákat, kapszulákat, továbbá folyékony készítményeket, így szirupokat, elixíreket vagy oldatokat állíthatunk elő. Ezek a készítmények a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmazhatják. Rektális vagy vaginális adagolás céljára kúpokat készíthetünk. Az implantációs készítmények steril tabletták, szilikongumi-kapszulák vagy egyéb, a megfelelő hatóanyagot tartalmazó vagy azzal átitatott készítmények lehetnek. A gyógyászati készítmények az új PG-analógokat szabad hidroxil-csoportot tartalmazó állapotban vagy a megfelelő rövidszénláncú alkanoátok, így acetátok, propionátok, butirátok, valerátok, hexanoátok, heptanoátok, oktanoátok és a megfelelő izomer alkanoátok formájában tartalmazhatják. Gyógyászati felhasználás szempontjából az alkanoátok közül különösen előnyösnek bizonyultak az acetátok. A specifikus hatás, hatáserősség és hatástartam együttes figyelembevételével különösen előnyösnek bizonyultak a következő (CLVI) általános képletű új vegyületek : A karboxil-végcsoportot hordozó oldalláncban g jelentése előnyösen 1 lehet. Ebben az esetben az oldallánc tagszáma megegyezik a természetes prosztaglandinvcgyületek megfelelő oldalláncának tagszámával. Azokban az új vegyületekben, amelyekben az L, szubsztituens két metil-csoportot jelent, R5 jelentése előnyösen hidrogénatom lehet. Amennyiben R5 jelentése metil-csoport, úgy L, célszerűen két hidrogénatomot jelent. Azokban a vegyületekben, amelyekben R7 fenoxicsoportot jelent, L| előnyösen két hidrogénatomot képvisel. Előnyösnek bizonyultak továbbá azok a (CLVI) általános képletű vegyületek, amelyekben a hidroxil-csoport a-konfigurációban kapcsolódik a 15-ös helyzetű szénatomhoz. Az új prosztaglandin-analógokat a találmány értelmében az (A), (G) és (H) reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő. A képletekben n értéke 1 vagy 2, R, jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom, R5, R7 és Rg jelentése a fenti, R9 jelentése acil-csoport, R10 jelentése védőcsoport, R16 —OR9 csoportot jelent, R|g jelentése —ORI0 csoport, és a további szubsztituensek jelentése az alábbiakban részletesen ismertetendőknek felel meg. R26 szénhidrogén-csoportot, így alkil-, cikloalkil-, aralkil- vagy hasonló csoportot jelent. R26 előnyösen alkil-csoportot, célszerűen rövidszénláncú alkil-csoportot, igy metil- vagy etil-csoportot jelenthet. Rsi R30—S02— általános képletű csoportot jelent, amelyben R30 alkil-, cikloalkil-, aralkil-, fenil- vagy alkil- vagy halogén-szubsztituenst hordozó fenil-csoportot, célszerűen metil- vagy p-tolil-csoportot képvisel. Y, jelentése a fenti. Z, jelentése a fenti. L,, L2 és L3 jelentése a fenti. H /N és/vagy ; képletű csoportot jelent. \OH '-OH /H /H M6 jelentése^ vagy' általános képletű sOR io \OR io csoport, vagy /CH3 /CH3 ( és ' általános képletű csoportok ele''OR,0 \ORI0 gye, ahol Rio jelentése a fenti. ✓r5 ,r5 M7 jelentése^ vagy általános képletű 'OR io 'OR io csoport, amelyekben R5 és R,0 jelentése a fenti. R]0 olyan védőcsoportot jelenthet, amelyek a hidroxilcsoport hidrogénatomját helyettesíthetik, a további reakciókban felhasznált reagensekkel szemben közömbösek,és a szintézis egy későbbi lépésében hidrogénatomra cserélhetők. A szakirodalomban számos ilyen védőcsoport ismert ; ezek közül példaként a tetrahidropiranilcsoportot és a szubsztituált tetrahidropiranil-csoportokat említjük meg [lásd: E. J. Corey: Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, 51—79. oldal (1969)]. Rio például a következő védőcsoportokat jelentheti: a) tetrahidropiranil-csoport : b) tetrahidrofuranil-csoport; c) — C(OR,,)(R12>—CH(R,3)(Rm) általános képletű csoport, amelyben Rn jelentése 1—18 szénatomos alkil-csoport, 3—10 szénatomos cikloalkil-csoport, 7—12 szénatomos aralkil-csoport, fenil-csoport, vagy 1—3, egyenként 1-—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R]2 és R|3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport vagy 1—3, egyenként 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, vagy R12 és R13 együtt —(CH2)a— vagy —-(CHj)^O— —(CH2)c— általános képletű csoportot képezhet, ahol a értéke 3, 4 vagy 5, b értéke 1, 2 vagy 3, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
