178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
27 178365 28 6. referenciapélda 3«-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(2-kl0r-3-oxo-4.4-dimetii-l-transz-oktenilHa-ciklopentánecetsav-v-lakton 1,15 g, a 4. referenciapélda szerint előállított 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2[i-<3-oxo-4,4-dimetil-l-transz-okteni I )-1 a-ciklopentánecetsa v-y-lakton 35 ml dioxánnal készített oldatához 9,7 g N-ldór-szukcinimidet adunk, és az elegyet 6 napon át keverjük. A kapott oldatot metilénklonddal hígítjuk, vizes nátriumklorid-oldattal, majd vizes nátriumszuífát-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A viszkózus maradékot benzollal elegyítjük, és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9: 1 arányú hexán: ctilacetát elegyet használunk. Izomer-elegy formájában tiszta Ja-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(l,2-diklór-3-oxo-4.4-dimetil-oktil)-l*-ciklopentánecetsav-y-laktont különítünk el. A kapott terméket 20 ml piridinben 4,5 órán át 100 C°-on tartjuk. A képződött oldatot dietiléterrel hígítjuk, majd jéghideg, híg vizes sósavoldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A kapott elegyet szárítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9: l arányú hexán : ctilacetát elegyet használunk fel. 0,765 g tiszta terméket kapunk. NVfR-spcktrum vonalai: 8 -0,85, 1,22 1,0—1,9, 1,9—3,5, 4,8—5,1, 5,35, 5,28. 72—7,6 és 7,8—8.1 ppm. Tömegspektrum csúcsértékei: 432, 396, 376, 378, 254, 256. Eljárhatunk úgy is. hogy 0.190 g, a fentiekben felhasznált kiindulási anyaghoz 5 ml vízmentes piridint adunk, majd az cl egyhez 0 C*-on 0,386 g frissen desztillált szulfurilkloridot adunk. Az elegyhez 5 óra elteltével további 0,667 g szulforilkloridot és 5 ml piridint adunk, ezután az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott sötét színű oldatot mctilénkloriddal hígítjuk, jéghideg, híg vizes foszforsav-oldattal és nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen kromatografáljuk. eluálószerként 9: 1 arányú hexán : etilacetát elegyet használunk. Az elözö műveletben előállítottal azonos, tiszta terméket kapunk. 7. rcfcrenciapélda 3ot-Bcnzoiloxi-5a-hidroxi-2{J-</3S/-3-hidroxi-1 - -trans/-oktcnil)-la-ciklopcntánecctsav-y-l*kton 12,6 g vízmentes cinkklorid 78 ml etilénglikol-dimetilétérrel készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben, lassú ütemben 2.86 g nátriumbórhidridet adunk. A reakcióclegyet 20 órán ét szoba hőmérsékleten keverjük, majd -20C -ni hűtjük.ésazelegytez8,0g,a4. refercnciapüda szerint előállított 3«-benzoiloxi-5«-hidroxi-2£H3-oxo-l-cisz-oktenil)-l*-cildapentáneoetsav-Y-lakton 80 ml etüéngíikoi-dimetüéterre! készített oldatát adjuk. Az elegyet 24 órán át -20C°-on keverjük, majd óvatosan 60 ml vizet adunk hozzá. A raakdódegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, etilacetáttal hígítjuk, és telített, vizes nálriumklorid-oidattal kétszer mossuk. A vizes fázisokat etilacetáttal extraháljuk. A szerves okiatokat egyesítjük, nátriumszuífát fölött szárítják, és bepároljuk. A kapott olajos maradékot 1% aoettwt tartalmazó metilénldoriddal impregnált 900 g szilikagélen kromatografáljuk. eluálószerként 1—15% acetont tartalmazó metilénkloridot használunk. Tiszta izomer formájában 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2[i-</3S/-3-hidroxi-l-transz-oktenil)-l«-ciklopentánecetsav-Y. laktont kapunk. Az ellenkező konfigurációjú epimert is elkülönítjük. 8. referenciapélda 3-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-f/3RS/-3-hidroxi-3-metil--1 -transz-ok tend)-1 at-ciklopen tánecetsav-y-lakton 18 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(3-oxo-l-transz-oktenil)-l*-ciklopentánecetsav-y-lakton 890 ml vízmentes benzollal készített oldatát nitrogén-atmoszférában 9 C°ra hűtjük, és az elegyhez 4 perc alatt 60 ml toluolos trimetil-alumínium-oldatot adunk. Az elegyet 1,5 órán át 20—25 C°-on keverjük, majd 10 C°-ra hűtjük. Az elegyhez óvatosan 370 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldatot adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletnek megfelelő érték maradjon. 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet etilacetáttal és vízzel hígítjuk, és szűrjük. A szűrőlepényt etilacetát és víz keverékével mossuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 10% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel átitatott 1 kg szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 18 liter, 10—16% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t, majd 8 liter, 28% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk. Az egyes duátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük, és a tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az elkülönített terméket a fenti módon újból kromatografáljuk. 3«-Benzoik>xi-5«-hidroxi-2 ß-(3-hidroxi-3-metiI- l-transz-oktenil)-1 *-ciklopentánecetsav-y-laktont kapunk tiszta 3S és 3R epimerek formájában. A kromatográfiás elválasztási művelet kiiktatásakor nagy hozammal kapjuk a 3RS-terméket. 9. referenciapélda 5a-Hidroxi-2ß-(/3S/-3-hidroxi-l-transzoktenil)-l*-ciklopentánacetaldehid-y-laktol-bisz(tetrahidropiraniléter) d) 5 g, a 8. referenciapélda szerint előállított termék 150 ml metanollal készített oldatát nitrogénnel at öblítjük, majd az oldathoz 2,02 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A szol voilas menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük. Amikor a szolvolizls végétért (körülbelül 1,5 óra elteltével), a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 250 ml etilacetát, 250 ml telített, vizes nátriumklorid-oldat és 8 g kálium-hidro^nszulfát elegyével összerázzuk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 2x 125 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézjumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot kloroformban oldjuk, is az oldathoe néhány p4oluolszulfoRsav-kristályt adunk. A reakció menetét tdkooynétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük, ómékor a reakció végétért (körülbelül 2 óra elteltével), a* 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
