178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
29 178365 30 elegyet vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 1°„ etanolt tartalmazó metilénkloriddal átitatott szilikagélen kromatografáljuk. A megfelelő (XXV) általános képletű dezacilezett laktonhoz jutunk. B) 35 ml metilénkloridhoz 2,5 ml dihidropiránt és 100 mg piridin-hidrokloridot, majd 1,57 g, az AJ lépés szerint előállított terméket adunk. Az elegyet 23 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel és vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 1% acetont tartalmazó metilénkloriddal átitatott 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1% acetont tartalmazó metilénkloridot használunk. A megfelelő (XXVI) általános képletű bisz(tetrahidropiraniléter)-Iaktont különítjük el. C) A B) lépés szerint előállított termék 20 ml toluollal készített oldatát —70 C°-ra hűtjük, és az oldathoz lassú ütemben 10 ml 10%-os toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet —70 C -on keverjük, és a reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal ellenőrizzük. Amikor a redukció lezajlott (körülbelül 30 perc elteltével), a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez lassú ütemben 9 ml 2: 1 arányú tetrahidrofurán : víz elegyet adunk. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd celiten szűrjük. A szűrőlepényt benzollal mossuk. A szerves szűrleteket egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 5a-Hidroxi-2ß-(/3S/-3-hidroxi-1 -transz-ok tenil)- la-ciklopentánacetaldehid-y-lak tol - -bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk. Ha a 9. referenciapélda szerinti eljárásban 3«-benzoiloxi-5a-hidroxi-2 (á-(/3R/- vagy /3S/-3-hidroxi-3-metil-l-lransz-okteni!)-la-ciklopentánecetsav-y-laktonból indulunk ki, a megfelelő laktol-bisz(tetrahidropiranilétcr)hez jutunk. 10. referenciapélda 3a,5a-Dihidroxi-2«-(/3S/-3-hidroxi-l-transz-oktenil)--loc-ciklopropionaldehid-8-laktol-bisz(tetrahidropiraniléter) Aj 32,4gmetoximetil-trifenil-foszfóniumklorid 150ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját -15 C -ra hűtjük, és a szuszpenzióhoz 69,4 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldat és 45 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez 10 g, a 9. referenciapélda szerint előállított 3a,5a-dihidroxi-2fi-(/3S/■3-hidroxi-l-transz-oktenil>la-ciklopentánacetaldehid-y-laktol-bisz(tetrahidropirani!éter) 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, eközben 25 C°-ra hagyjuk melegedni. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklórmetán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2: 1 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. A tiszta (XXVIII) képletű terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük. Bj Az AJ lépés szerint előállított tennék 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 50 ml 66%-os vizes ecetsav-oldatot adunk, és az elegyet 2,5 órán át 57 C -on tartjuk. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és a bepárlást megismételjük. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 6: 1 arányú kloroform : metanol elegyet használunk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük, és a tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. A megfelelő (XXIX) általános képletű 8-laktolt kapjuk. C) 6,8 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatba 1,14 g ezüstnitrát 3 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Csapadék formájában ezüstoxid válik ki. A csapadékos elegyhez vízfürdőn 1 g, a B) lépés szerint előállított termék 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A beadagolás után a hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton ellenőrizzük; futtatószerként 9 : I arányú kloroform ; metanol elegyet használunk. Amikor a reakció végétért, az elegyet szűrjük, és a szűrletet dictilétcrrel extraháljuk. A vizes fázist jégfürdőn lehűtjük, és 10" „-os vizes kálium-hidrogénszulfát oldattal 2-nél kisebb pH-értékre savanyítjuk. A kapott elegyet dictilétcrrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nálriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A megfelelő, (XXX) általános képletű laktont kapjuk. D) A C) lépés szerint előállított terméket a 9. referenciapélda B) lépésében megadott módon bisz-tetrahidropiraniléter-származékává alakítjuk. E) A D) lépés szerint előállított terméket a 9. referenciapélda Cl lépésében leírt módon 3«,5ot-dihidroxi-2ot-(/3S/-3-hidroxi-1-transz-oktcnil)-la-ciklopropionaldchid-8-laktol-bisz(tetrahidropiranilétcr)-ré redukáljuk. Ha a 10. referenciapélda szerinti eljárásban (3R) konfigurációjú kiindulási anyagot használunk fel. (3R) konfigurációjú végterméket kapunk. A 10. referenciapélda szerinti eljárással állíthatjuk elő a további (XXVII) általános képletű laktol-vegyületekből a megfelelő (XXXII) általános képletű laktolokat, amelyekben n értéke 2. 11. refercnciapélda cisz.-4,5-Didchidro-PGl-| ,-1 l,I5-bisz(tctruhidropiranilélcr 4-Bróm-vajsav. trifcnil-foszfin ex benzol elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kapott terméket tisztítjuk. 106 g így kapott 3-karboxipropil-trifenil-foszfónium-bromidot 2.08 g 57%-os nátriumhidridből és 30 ml dimctilszulfoxidból előállított nátrium-metilszulfinil-karhanid-oldathoz adunk. A kapott Wittig-reagenshez 20 ml dimetílszulfoxidot és a 10. refcrenciapélda szerint előállított terméket adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd körülbelül 200 ml benzollal hígítjuk, és vizes kálium-hidrogcnszulfát-oldattal mossuk. A vizes fázist diklórmetánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot savval kimosott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. Termékként cisz^.S-didehidro-PGF^-l 1,15-bisz(tetrahidropiraníléter)-t kapunk. All. referenciapéldában leírt módon járunk el, azonban 4-karboxibutü-trifenil-foszfóniumbromidot és a 5 10 15 20 25 30 35 40 4$ 50 55 60 65 15
