178360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(tetrazol-5-il)-1-azaxanton-származékok előállítására
3 178360 4 a stronciumazidot), valamint a más fémekkel képzett sókat (például az alumíniumazidot, az ónazidot, a cinkazidot, a titánazidot), és a szerves bázisokkal (például ammóniával és anilinnel) képzett sókat. Az azidokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy bizonyos más anyagokkal kombinálva, például egy alkálifémazidot, így a nátriumazidot alkalmazhatjuk egy Lewis-savval (például alumíniumkloriddal, ónkloriddal, cinkkloriddal, titánkloriddal) vagy ammóniumkloriddal együtt. Valószínű, hogy a reakciórendszerben a nitrogénhidrogénsav alkálisója átalakul a kísérő vegyület kationjának megfelelő aziddá, nevezetesen például alumíniumaziddá, ónaziddá, cinkaziddá, titánaziddá, ammóniumaziddá, és ez az azid reagál azután a (II) általános képletű kiindulási vegyülettel — ahol Rj, R2 és m jelentése a megadott. A felsorolt reagensek közül (a nitrogénhidrogénsav, e vegyület sói és e sóknak kombinációi különböző vegyületekkel) a legelőnyösebben a nátriumazidot alkalmazhatjuk ammonium-, kloriddal kombinálva. A reakciót előnyösen szerves oldószerben hajtjuk végre. Erre a célra alkalmazhatunk szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és petrolétert; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, etilétert és etilénglikoldimetilétert; valamint acetonitrilt, dimetilformamidot, formamidot és dimetilszulfoxidot. A hőmérséklet, a reakcióidő és a többi reakciókörülmény kisebb mértékben befolyásolja a reakció lefutását; általában szobahőmérséklettől 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten dolgozunk és a reakcióidő előnyösen 1 órától mintegy 2 napig terjed. Ha a nitrogénhidrogénsav sóját (az azidot) önmagában, azaz kísérővegyület nélkül alkalmazzuk a reakcióban, a tetrazol-gyűrű savassága következtében az (I) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és m jelentése a megadott — a nitrogénhidrogénsav alkalmazott sójának megfelelő só formájában kapjuk meg. Ha ezt a sót valamely megfelelő savval (például ásványi savval, mint sósavval vagy kénsavval) kezeljük, úgy ez könynyen átalakul a szabad tetrazol-gyűrűt tartalmazó találmány szerinti vegyületté. Ha ezt a szabad tetrazolgyűrűt tartalmazó találmány szerinti vegyületet szerves aminnal, alkálifémhidroxiddal vagy ammóniával reagáltatjuk szokásos módon, például alkalmas oldószerben melegítve, úgy a megfelelő sóját kapjuk. Ilyen sóképző reagensek például a szerves aminok, mint az etanolamin, a dietanolamin, a dl-metilefedrin, az l-(3,5-dihidroxifenil)-L-izopropil-aminoetanol, az izoproterenol, a dextrometorfán, a hetrazán (dietilkarbamazin), a dietilamin és a trietilamin; olyan alkálífémhidroxidok, mint a nátriumhidroxid és a káliumhidroxid; valamint az ammónia. A találmány szerinti vegyületeknek antiallergiás hatásuk van, és a gyógyászatban alkalmazhatók készítményeik formájában olyan allergiás betegségek megelőzésére és gyógyítására, mint az allergiás asztma, az allergiás dermatitis és a szénanátha. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit készítményeik alakjában használhatjuk az említett allergiás betegségek megelőzésére és gyógyítására, így szájon át adagolva tabletta, kapszula, por vagy oldat formájában; napi dózisa felnőtteknek általában 1—500 mg. Más adagolási formában is alkalmazhatjuk, például injekcióként, vagy aeroszolos inhaláló készítményekként, vagy kenőcsökként. A találmány szerinti eljárás egyik kiindulási anyagát a (II) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és ni jelentése a megadott — a következőképpen állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületet — ahol R2 és m jelentése a megadott — [előállítható például a J. Med. Chem. 20, 141, (1977) leírása alapján] vízzel reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, és így kapjuk a (III) általános képletű — ahol R2 és m jelentése a megadott — vegyületet. E reakcióban bázisként használhatunk szerves aminokat, ezen belül primer aminokat (például etilamint, n-propilamint, n-butil-amint, benzilamint és anilint), szekunder aminokat (például dimetilamint, dietilamint, dipropilamint, dibutilamint, morfolint, piperidint és pirrolidint), és tercier aminokat (például trietilamint); heterociklusos bázisokat (például imidazolt, 2-metil-imidazolt, piridint); és szervetlen bázisokat (például ammóniumhidroxid-oldatot, ammóniumacetátot, ammóniumkarbonátot, nátrium-karbonátot és nátriumhidrogénkarbonátot). Ezeket a bázisokat tetszőleges arányban alkalmazhatjuk a katalitikus mennyiségtől az egészen nagy feleslegig. A reakciót előnyösen vízzel elegyedő oldószerben végezzük, például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, hexametilfoszforsavtriamidban ; szerves savakban, például hangyasavban, ecetsavban és propionsavban; és éterekben, például tetrahidrofuránban és dioxánban. A hőmérséklet, a reakcióidő és a többi reakciókörülmény kisebb mértékben befolyásolja a reakció lefutását. A reakciót előnyösen szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten és néhány perctől 3 óráig terjedő reakcióidőt alkalmazva hajtjuk végre. Az így kapott (III) általános képletű vegyületet — ahol R2 és m jelentése a megadott — az (V) általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése HCsC—, NC—CH2—, R4OCOCH2— (R4 jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport), vagy XOC—CH2— (X jelentése halogénatom) csoport — reagáltatjuk. így jutunk a (II) általános képletű kiindulási vegyülethez — ahol R,, R2 és m jelentése a megadott. (V) általános képletű vegyületként — ha R3 jelentese R4OCOCH2-csoport — használhatunk például cianoecetsav-metilésztert, -etilésztert vagy -propilésztert. Ha (III) általános képletű vegyületet — ahol R2 és m jelentése a megadott — olyan (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése HCsC—. NC—CH2—, vagy R4OCOCH2— csoport (ahol R4 jelentése a megadott), úgy ezt a reakciót végrehajthatju bázis jelenlétében vagy távollétében. Ebben a reakcióban bázisként alkalmazhatunk szerves aminokat, eze közül is primer aminokat (például etilamint, n-propi amint, n-butilamint, benzilamint és anilint), szekun er aminokat (például dimetilamint, dietilamint, diprop' amint, dibutilamint, morfolint, piperidint és pirrolidint). tercier aminokat (például trietilamint), és heteroci lusos aminokat (például imidazolt, 2-metil-imidazo piridint); szervetlen bázisokat, például ammonium hidroxid-oldatot, ammóniumacetátot, ammóniumkar bonátot, nátriumkarbonátot és nátriumhidrogénk nátot. Ezeket a bázisokat tetszőleges arányban a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
