178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
9 178333 10 amiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. 2. A kapott oldatot 45 C°-ra melegítjük, és az oldatba 439,9 mg, a G) lépés szerint előállított termék 4 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4 órán át 45 C°-on keverjük, majd lehűtjük, és hideg, tömény, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. A rendszerint etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 1,14 g maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. 3. A 2. lépés szerint kapott 1,14 g termék 40 ml etanollal és 4 ml vízzel készített, 0 C°-os oldatához nitrogénatmoszférában, részletekben 135 mg nátrium-bórhidridet adunk, és az elegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük. Az elegyhez 0,5 ml acetont adunk, és az elegy pH-ját tömény, vizes mononátrium-foszfát-oldattal 6-ra állítjuk. Az etanolt lepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, a mosófolyadékot etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített etilacetátos fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 0,1% trietilamint tartalmazó 85 : 15 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 76,8 mg 15SR izomert, 60,5 mg 15RS-izomert, és 62,8 mg izomerelegyet kapunk. Egy további kromatográfiás műveletben 10 mg 15SR- izomert és 28,9 mg 15RS-izomert különítünk el; így összesen 13,6% 15SR-izomert és 14% 15RS-izomert kapunk. I) lépés: (8RS,9SR, 12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav 86,8 mg, a H) lépés szerint előállított 15SR-izomer 3 ml etanollal készített oldatába nitrogénatmoszférában 1 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. 1 óra elteltével az elegyhez további 0,5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és 0,5 ml vizet adunk. Az etanolt lepároljuk, a maradékot tömény, vizes mononátriumfoszfát-oldatban felvesszük, és a kapott, legföljebb 3-as pH-értékű oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk és szárítjuk. A 82 mg súlyú nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként etilacetátot használunk. 65,8 mg tiszta terméket kapunk. Ultraibolya spektrum sávjai (etanol): X max=219 nm (e=4900), 251 nm (e=4100). Infravörös spektrum sávjai (kloroform): 1728, 1715 (karbonil), 1543 (C=C /heterociklus/), 3605 (szabad '-OH), 973 (transz — C=C—) cm"1. h) lépés: (8RS,9SR,12RS,15RSX5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta■5,13-diénsav Az I) lépésben közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 89,4 mg, a H) lépés szerint előállított 15RS-izomerből indulunk ki. 64,7 mg terméket kapunk. Ultraibolya spektrum sávjai (etanol): X max 219 nm (e=4500), 251 nm (e=3900). Infravörös spektrum sávjai (kloroform): 1743, 1709 (karbonil), 1543, 1500 (C=C), 3601 (szabad —OH), 972 (transz —C=C—) cm-1. A fenti szintézis A) lépésében kiindulási anyagként felhasznált (lRS,5SR)-2-oxo-5-(a-tetrahidropiraniloximetil)-ciklopentánkarbonsav-metilésztert a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: l,2-epoxi-3a-tetrahidropiraniloxi-propán 3,9 g 2,3-epoxi-l-propanol, 18,5 ml dihidropirán és 150 ml p-toluolszulfonsav elegyét 40 C°-ra melegítjük. 30 perc elteltével az elegyhez 150 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten káliumkarbonáttal semlegesítjük. Az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt etilacetáttal mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,48 g terméket kapunk ; Rf=0,6 (8:2 arányú ciklohexán : etilacetát eleggyel futtatva). b) lépés: 3-keto-6-hidroxi-7a-tetrahidropiraniloxi-heptánkarbonsav-metilészter 3,554 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 16 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 C°-os szuszpenziójához 30 perc alatt 8 ml acetecetsav-metilészter 16 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 0 C°-on, 30 perc alatt 39 ml butillítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd —70 C°-on tartjuk. Az oldatot 45 perc alatt 5,8 g l,2-epoxi-3a-tetrahidropiraniloxi-propán 16 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 C°-os oldatához adjuk, és az elegyet 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet fölöslegben vett, hűtött, telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük, a kapott rendszert 10 percig keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot semlegesre mossuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 16,9 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 6 : 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 8,02 g tiszta terméket kapunk: Rf=0,15. c) lépés: 3,5-dioxo-7-a-tetrahidropiraniloxi-heptánkarbonsav-metilészter 9,7 ml piridin 148 ml metilénkloriddal készített oldatához lassú ütemben 6 g krómsavat adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Ekkor az elegyhez 1,1 g, a b) lépés szerint kapott termék 10 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. 15 perc elteltével az elegyhez 150 ml étert adunk, majd a csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk. A kapott 1,3 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 8 : 2 arányú metilénklorid : etilacetát elegyet használunk. 473 mg tiszta terméket kapunk; Rf=0,45. d) lépés: 2-(a-tetrahidropiraniloximetil)-5-oxo-l-eiklopenténkarbonsav-metilészter 291 mg kálium-hidrogénkarbonát 75 ml desztillált vízzel készített oldatához 220 mg, a c) lépés szerint kapott nyers termék 2,4 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk, és a rendszert erélyesen keverjük. Fél óra elteltével az elegyet oxálsawal pH=3 értékre megsavanyítjuk, majd nátriumkloriddal telítjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor 205 mg terméket különítünk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
