178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
11 178333 12 e) lépés: (lRS,5SR)-2-oxo-5-(a-tetrahidropiraniloximetil)-ciklopentánkarbonsav-metilészter 215 mg, ad) lépés szerint kapott termék és 10 ml metanol elegyét 21 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában keverjük. Az elegy 40 perc alatt veszi fel az elméletileg számított mennyiségű hidrogént. Az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt etilacetáttal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott 172 mg olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 1 : 1 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 122 mg terméket kapunk. A korábban ismertetett szintézis H) lépésében reagensként felhasznált dimetil-2-oxo-3-(3-tieniloxi)-propilfoszfonátot a következőképpen állítjuk elő: 89 g dimetil-metilfoszfonát 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát közömbös gáz-atmoszférában —70 C°ra hűtjük, és az oldatba 220 ml 20%-os hexános butillítium-oldatot csepegtetünk. 2,5 óra elteltével a reakcióelegybe —70 C°-on 40,6 g 3-tieniloxiecetsav-metilészter 100 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 53 ml jégecettel semlegesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot mossuk, szárítjuk, végül vákuumban desztilláljuk. A kapott 70,2 g súlyú olajat kromatográfiás úton tisztítjuk ; eluálószerként 1 : 1 arányú toluol : etilacetát elegyet használunk. 42 g terméket kapunk. A következőkben a (8RS,9RS,12RS,15SR)(5Z,13E>-9,15-dihidroxi- 16-tieniloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav és a megfelelő 15RS-izomer előállítását ismertetjük. A')—C) lépés: E lépések megegyeznek az 1. példa A)—C) lépéseivel. D') lépés: (l'RS,2'RS,5'SR)(5Z)-7-(2'-hidroxi-5'--/a-tetrahidropiraniloximetil/-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter és (l'RS,2'SR,5'SRX5Z)-7-(2'-hidroxi-5'-/a-tetrahidropiraniloximetil/-ciklopentil)-5- -hepténkarbonsav-etilészter 3,269 g, az 1. példa C) lépése szerint előállított keton, 120 ml etanol és 12 ml víz 0 C°-os elegyéhez egy részletben 546 mg nátrium-bórhidridet adunk. 2 óra elteltével az elegyhez acetont adunk, majd mononátriumfoszfát-oldattal pH=7 értékre semlegesítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum feldolgozásakor kapott 3,399 g nyers, olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7 : 3 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 0,711 g 2'SR-izomert [a D) lépés szerint kapott termékkel azonos vegyület] és 2,053 g 2'RS-izomert kapunk. E') lépés: (l'RS,2'RS,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-/a-tetrahidropiraniloximetil/-ciklopentil)-5-hepténkarbon-sav-etilészter Az 1. példa E) lépésében leírt módon járunk el, azonban 2,011 g, a D') lépés szerint kapott 2'RS-konfigurációjú vegyületből indulunk ki, és a kromatográfiás műveletet elhagyjuk. 2,249 g terméket kapunk. F') lépés: (l'RS,2'RS,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'.-hidroximetil-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter Az 1. példa F) lépésében leírt módon járunk el, azonban 1,875 g, az F') lépés szerint kapott termékből indulunk ki. 1,27 g terméket kapunk. G') lépés: ( 1 'RS,2'RS,5 'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-1 '-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter Az 1. példa G) lépésében leírt módon járunk el, azonban 199,5 mg, az F') lépés szerint kapott termékből indulunk ki. A kapott 200 mg nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben. H') lépés: (8RS.9RS, 12RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15--oxo-16-tieniloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav-etilészter Az 1. példa H) lépésének 1. bekezdésében közölt módon járunk el, azonban 212 mg dimetil-2-oxo-3-(3- -tieniloxi)-propil-foszfonátból indulunk ki. Ezután az 1. példa H) lépésének 2. bekezdésében közölt műveletet hajtjuk végre, azonban 200 mg, a G') lépés szerint kapott terméket használunk fel. A kapott 430 g súlyú nyers terméket florisilen kromatografáljuk; eluálószerként 0,1% trietilamint tartalmazó 85 : 15 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 126,3 mg terméket kapunk. H\) lépés: (8RS,9RS, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9-acet-oxi-15-hidroxi- 16-tieniloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénkarbonsav-etilészter és (8RS.9RS, 12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-tieniloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter Az 1. példa H) lépésének 3. bekezdésében közöltek szerint járunk el, azonban 126,3 mg, a H') lépés szerint kapott termékből indulunk ki. 35 mg 15SR-izomert, 19 mg 15RS-izomert és 35 mg izomer-elegyet kapunk. Az izomer-elegy ismételt kromatografálásával további 4,2 mg 15SR-izomert és 9,6 mg 15RS-izomert különítünk el. V) lépés: (8RS,9RS, 12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-tieniloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav Az 1. példa I) lépésében leírt módon járunk el, azonban 44,3 mg, a H\) lépés szerint kapott 15SR-izomerből indulunk ki. 31,1 mg tiszta terméket kapunk. Infravörös spektrum sávjai (kloroform): 1723, 1709 (karbonil), 1543 (C=C), 3600 (OH) cm"1. I'i) lépés: (8RS,9RS, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-1 6-tieniloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav A fentiek szerint járunk el, azonban 44,6 mg, a H'\) lépés szerint kapott 15RS-izomerből indulunk ki-33,5 mg terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
