178332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentanol-laktonok előállítására
7 178332 8 Az I' és I általános képletű vegyületeket racém vagy optikailag aktív alakban kaphatjuk. Az aktív izomereket a szokásos módszerekkel különíthetjük el egymástól. E vegyületek értékes farmakológiai hatással, nevezetesen vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A későbbiekben bemutatjuk azoknak a kísérleteinknek az eredményeit, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatását igazoltuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek említett farmakológiai sajátságaiknál fogva hatóanyagként hasznosíthatók a magas vérnyomás és a vérkeringési rendellenességek gyógyítására alkalmas gyógyszerek előállításában. így gyógyszerként használhatók a fent definiált I' és I általános képletű gyógyászatilag elfogadható vegyületek, és különösen azok, amelyeket a példákban részletesen ismertetünk. A gyógyászati szempontból elfogadható I' és I általános képletű vegyületeket olyan gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, amelyek hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaznak. Ezeket a gyógyászati készítményeket bukkálisan, rektálisan, parenterálisan vagy topikálisan alkalmazhatjuk. A szilárd vagy folyékony gyógyászati készítményeket a humán terápiában használatos készítmények szokásos formájában állíthatjuk elő. így készíthetünk például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tablettát, zselatinkapszulát, granulátumot, kúpot és különféle injektálható készítményeket. Ezeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő, oly módon, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben használatos vivőanyagokkal és segédanyagokkal, így talkummal, arabmézgával, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaó vajjal és/vagy vizes vagy nem vizes hígítószerekkel keverjük össze. A hatóanyag dózisa a kezelendő betegségtől, a páciens érzékenységétől, a beadás módjától és a hatóanyag természetétől függően változik. így például a 2. és 15. példában leírt termékek dózisa 0,5 mg és 200 mg között változik, ha ezeket lassú infúzióval adjuk be. A találmány végül lehetővé teszi az I' általános képletű vegyületek előállításában közbeeső termékként használt néhány új vegyület előállítását. így előállíthatjuk az V általános képletű vegyületeket, ahol a szaggatott vonal, valamint R, R, és R2 jelentése a fenti, a VI általános képletű vegyületeket, ahol a hullámos vonal és n jelentése a fenti, valamint a UH általános képletű vegyületeket, ahol a hullámos vonalak, valamint A, R és R( jelentése a fenti, R2 jelentése pedig —(CH2)6—CH3 csoport vagy R, és R2 együtt egy =CH—(CH2)S—CH3 csoportot képez. Azokat a II általános képletű kiindulási vegyületeket, ahol A jelentése egyszeres vegyérték-kötés, R, és R2 együttesen nem képezhet (3) általános képletű csoportot, és m jelentése 4, a 75—26 616 számú közzétett francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatjuk elő. Az idézett irat szerint többféle úton is eljuthatunk a kívánt termékhez. Eljárhatunk például úgy, hogy egy B általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése 1—12 szénatomos alkilcsoport és Rs jelentése hidrogénatom vagy 2-tetrahidropiranil-csoport, enyhe körülmények között egy alkálifém-hidriddel reagáltatunk. Ekkor egy C általános képletű vegyületet kapunk, amelyet aj katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, amikoris egy D általános képletű vegyülethez jutunk, vagy b) egy bázissal reagáltatunk, majd a kapott terméket egy savval reagáltatjuk, amikoris E általános képletű vegyületeket kapunk, vagy c) olyan C általános képletű vegyületek esetén, ahol R5 jelentése hidrogénatom, a C általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatjuk, és a kapott F általános képletű vegyületet egy R2—MgX általános képletű fémorganikus vegyülettel, ahol R2 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkil-csoport, és X halogénatomot jelent, reagáltatjuk, amikoris egy G általános képletű vegyületet kapunk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy egy olyan B általános képletű vegyületet, ahol R5 hidrogénatomot jelent, diazometánnal reagáltatunk, a kapott H általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatjuk, a kapott H' általános képletű vegyületet egy R2—MgX általános képletű fémorganikus vagy elemorganikus vegyülettel reagáltatjuk, a kapott J általános képletű vegyületet egy savval reagáltatjuk, amikoris a K általános képletű vegyülethez jutunk. Ez utóbbi vegyületet feldolgozhatjuk egyrészt úgy, hogy egy redukálószerrel reagáltatjuk enyhe körülmények között, amikoris egy fent definiált G általános képletű vegyülethez jutunk, vagy oly módon, hogy 2,3-dihidropiránnal reagáltatjuk, amikoris egy K' általános képletű vegyületet kapunk. Ez utóbbit egy redukálószerrel reagáltatjuk, enyhe körülmények között, amikoris egy L általános képletű vegyületet kapunk. A D, F, G és L általános képletű vegyületeket egy bázissal reagáltatjuk, a kapott vegyületet pedig egy savval reagáltatjuk. Ekkor a II általános képletű savakat kapjuk meg. AII általános képletű vegyületek előállítását a későbbiekben példákkal is szemléltetjük. Az olyan II általános képletű vegyületeket, ahol Rj és R2 együttesen egy (4) képletű csoportot képeznek, és A jelentése egyszeres vegyérték-kötés, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy olyan B általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése 2-tetrahidropiranil-csoport, 2,4- -dinitro-benzol-szulfinil-kloriddal reagáltatunk. Az olyan II általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése —(CH2)2-csoport, m értéke 4 és R[ és R2együttesen egy (2) általános képletű csoportot képez, ahol n jelentése 3, az M általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő ugyanazzal a reakciósorozattal, amelyet a B általános képletű vegyülettel kapcsolatban ismertettünk a fentiekben. Az M általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy olyan B általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése 2-tetiahidropiranil-csoport, egy alkil-akriláttal reagáltatunk, majd a kapott terméket izomerizáljuk, végül az így kapott terméket dekarboxilezzük. Ezt az eljárást is szemléltetjük példáinkban. Az olyan II általános képletű vegyületeket, ahol in jelentése 3 vagy 5, és n jelentése 2 vagy 4, a B' általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol m' jelentése 3 vagy 5. Az eljárás azonos azzal az eljárással, amelyet a B általános képletű kiindulási vegyületekkel kapcsolatban ismertettünk. Ezen belül az olyan II általános képleté vegyületeket, ahol A jelentése —(CH^-csoport, az M általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek«1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
