178256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-annelelált-7-fenil-1,4- benzodiazepin-származékok és sóik előállítására

11

178256

d) 8-metil-l-(ß-kl0r-etil)-2-kl0rmetil-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin ;

e) 8-metil-l-((J-klór-etil)-2-klórmetil-5-(2'-klór-fenil-2,3-dihidro-l H-1,4-benzodiazepin ;

f) 7-brôm-8-metil-l-( ß-kl0r-etil)-2-klörmetil-5-(2'-kl0r- 5 -fenil)-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin ;

g) 7,8-dimetil-l-(ß-kl0r-etiI)-2-kl0rmetil-5-feniI-2,3- -dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin ;

h ) —m ) 1 -( ß-klör-etil)-2-kl0rmctil-5-fenil-2,3-dihidro--lH-l,4-benzodiazepin, illetve 7-fluor-, 7-nitro-, 7,8- 10 -diklór- és 8-metoxi-származéka ;

n) l-(p-klór-etil)-2-klórmetil-5-(2'-klór-fenil)-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepin. így az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

15

Vegyület

Op. C°

a) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-metil-7- -(2'klór-fenil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 137—138

b) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-metil-7- -(2'-metoxi-fenil)-pirazino[l,2-a][l,4]-benzodiazepin; IR: 1615 cm-1 (C=N—)

/ olaj

c) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7--feniI-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1,5 mól H20 230—233

d) 1,2,3,4,4a,5- hexahidro-3,10-dimetil-7--fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 164—165

e) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,10-dimetil-7-(2'-klór-fenil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 145—147

f) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-bróm-3,10-di-metiI-7-(2'-klór-fenil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 106—108

g) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9,10-trimetil-7--fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin 139—140

h) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-metil-7-fenil--pirazinofl ,2-a][l,4]benzodiazepin 111—114

i) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-fluor-3-metil-7--feni l-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidrokforid.0,3 mól etanol 200

(bomlás)

k) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-nitro-3-metil-7--fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 191—194

l) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9,10-diklór-3- -metil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 158—160

m) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-10-metoxi-3-metil-7-feniI-pirazinof 1,2-a][l ,4]benzodiazepin 121—123

n) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-metil-7-(2'-klór-fenil)-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin 136—138

20

25

30

35

40

45

50

55

7. példa

3,7 g 7-klór-l-((3-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3- -dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 50 ml benzilaminban 60 5,5 órán át 120 C°-on melegítünk. A benzilamin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a reakcióterméket híg nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és kloroformból izoláljuk. Etanolos átkristályosítás után 236—239 C°-on olvadó (bomlás) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-benzil- 65

-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklo-rid. 1 mól H20.1 mól etanolt kapunk. Kitermelés: 3 g. A fenti eljárással analóg módon 7-klór-l-( ß-klor-etil)-2-klórmetil-5-feniI-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint

ß-metoxi-etilaminnal, 1,3-amino-propanollal, feniletilaminnal, izopentilaminnal és neopentilaminnal reagáltatva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

Vegyület Op. C°

1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-( ß-metoxi-etil)-7-fenil-pi razino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 0,7 mól H20 237—240

l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(y-hidroxi-propil)-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1 mól H20 205 '

(bomlás)

l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(fenil-etil)-7-fenil-pirazinofl,2-a][l,4]benzodiazepin 119—»121

l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-izopentil-7- -fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid 0,5 mól H20.1 mól etanol 240—245

l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-neopentil-7- -fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid

0,3 mól H20.1 mól etanol 215

(bomlás)

8. példa

4,0 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klör-3-(ß-hidroxi-etil)-7-fenil-pirazino[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-dihidroklorid.2,5 mól HzO-t 15 ml tionilkloriddal 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk, a bázist jéghütés közben híg vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk és kloroformból izoláljuk. Izopropanolos átkristályosítás után 3,2 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(p-klór-etil)-7-fenil-pirazino-[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid •

• 1,0 mól H2O.0,6 mól izopropanolt kapunk. Op.: 220 C° (bomlás).

9. példa

5,5 g l,2,4,4a-tetrahidro-7-(2'-klór-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint 45 ml ecetsavanhidridben oldunk és 35 C°-on részletekben 5,14 g réz(II)nitrát-trihidrátot adunk hozzá. A hőmérsékletet 1,5 órán át ezen az értéken tartjuk, majd a reakció-oldatot jégre öntjük. Ezután híg vizes nátriumhidroxid-oldattal és

ammóniumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd a reakcióterméket kloroformból izoláljuk. Ezután II. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-eleggyel eluáljuk. Éteres átkristályosítás után 2,0 g kristályos l,2,4,4a-tetrahidro-9-nitro-7-(2--klór-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint

(op.: 164—166 C°) és 1,2 g izomer l,2,4,4a-tetrahidro-ll-nitro-7-(2'-klór-fenil)-5H-[l,4]exazino[4,3-a][l,4]ben_ \ /

zodiazepint (olaj) kapunk; IR 1595, 1615 cm * (C—C

\ x x

C=N—).

/

6