178256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-annelelált-7-fenil-1,4- benzodiazepin-származékok és sóik előállítására
13 178256 A fenti eljárással analóg módon a megfelelő 7-fenil-vegyületből kiindulva l,2,4,4a-tetrahidro-9-nitro-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint (op.: 142 _j45 c°) és l,2,4,4a-tetrahidro-ll-nitro-7-fenil-5H-.[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint (op.: 184— 186 C°) állítunk elő. 10. példa 4,9 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-kl0r-3-(ß-klör-etil)-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1,0 mól HzO. 0,6 mól izopropanolt 0,75 g nátrium és 70 ml metanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztillálása után visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, 3,3 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-kl0r-3-(ß-metoxi-etil)-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazèpint kapunk. A termék dihidrokloridja 0,7 mól vízzel kristályosodik ; op. : 237—240 C° (etanolból). 11. példa 4,0 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klör-3-(ß-hidroxi-etil)-7-fenil-pírazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid.2,5 mól H20-t 8, g nátriumhidrid és 100 ml dimetilformamid elegyéhez adunk. Ezután 1,5 g metiljodidot adunk hozzá és a reakcióoldatot 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyersterméket II. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. 1,7 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klőr-3-( ß-metoxi-etil)-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint kapunk. A termék dihidrokloridja alakjában 0,7 mól vízzel kristályosodik. Op.: 237—240 C°. 12. példa 10,0 g l,2,4,4a-tetrahidro-5-(2'-fluor-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint 150 ml metilénkloridban 6,0 g N-bróm-szukcinimiddel 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Szokásos feldolgozás után 4,0 g olajos l,2,4,4a-tetrahidro-9-bróm-7-(2 -fluor-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. IR: 1610 cm-1. 13. példa 100 mg l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-fenil-5H-[l,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint tartalmazó kapszulák készítése. 1 kapszula összetétele a következő : Hatóanyag 100 mg I-aktóz 90 mg Aerosil 4 mg Talkum 4 mg Magnéziumsztearát 2 mg összsúly: 200 mg A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és nagyságú kapszulákba töltjük. A hatóanyag és a se-14 gédanyagok keverékéből 100 kapszulákat készítünk. mg hatóanyagtartalmú 14. példa 50 mg l,2,4,4a-tetrahidro-9-k!ór-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-maleinátot tartalmazó tabletták készítése. 1 tabletta összetétele a következő: Hatóanyag 50 mg Laktóz 60 mg Kukoricakeményítő 30 mg Primojel 4 mg Zselatin 2 mg Aerosil 2 mg Magnéziumsztearát 2 mg összsúly: 150 mg A zselatinból vízzel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és a Primojelt összekeverjük és a korábbiak szerint elkészített nyákkal 1,5 mm nyílású szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot 40 C°-on szárítjuk, a szitán ismét átvisszük, az Aerosil 200-as és a magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. A szerszám mérete: 9 mm. A többi (I) általános képletű hatóanyagból hasonlóképpen készíthetünk tablettákat. 15. példa 50 mg l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1,5 mól H20-t tartalmazó drazsék készítése. A 14. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan elkészített tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el. A kész méhviasz segítségével fényesítjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű új anellált 7-fenil-l,4- -benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NR általános képletű imino-csoport, ahol R hidrogénatomot, a végállásban adott esetben fenilcsoportottal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoportot — mely fenil-csoport adott esetben egy vagy két metoxi- vagy 3,4-metilén- vagy 3,4-etiléndioxi-csoporttal helyettesítve lehet — vagy a végállásban halogénatommal, hidroxil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkil-csoportot vagy 3—5 szénatomos alkenil-csoportot jelent : r„r2, r3, r4 és R5 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, nitro-, alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoport — mimellett az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak — vagy két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képez) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rx, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és Y és Z azonos vagy különböző le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
