178256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-annelelált-7-fenil-1,4- benzodiazepin-származékok és sóik előállítására

3

178256

4

A monohelyettesített származékok előnyösen halogénatomot, metil-, metoxi- vagy trifluormetil-csoportot tartalmaznak a 7-, 2'- vagy 3'-helyzetben. Többszörösen helyettesített származékok előnyösen 3',4'- vagy 3',4',5'helyzetben tartalmaznak azonos vagy különböző R]—R3 csoportokat. E helyettesítők előnyösen halogénatomok, különösen klóratomok, vagy metil-, metoxi- és/vagy metilén- vagy etilén-dioxi-csoportok lehetnek.

Az (I) általános képletű új vegyületek és sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen kifejezett ulcusgátló hatást mutatnak. Ismeretes, hogy az ulcuspanaszok etiológiája nagyon komplex természetű. Minthogy az eddig használatos gyógyszerekkel csupán e többoldalú jelenség rész-aspektusait tudták befolyásolni, csupán korlátozott sikert értek el. [Blum: Schweiz. Med. Wochenschrift 106, 1457 (1976)].

Demling szerint [Demling: Kiin. Gastroenterologie I., 202 (1973)] gyomor- és bélulcus esetében a nyálkahártyára ható agresszív és defenzív faktorok egyensúlya megbomlik. A gyógykezelésnek tehát az egyensúly újrahelyreállítására kell irányulnia.

Ismeretes, hogy pszichofarmakonok — különösen az 5-fenil-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok — stresszcsökkentő hatásúak és így bizonyos stress-ulcusgátló hatással rendelkeznek. E pszichofarmakonokat azonban az ulcus-terápiában az alkalmazható dózisban mutatott gyenge hatásuk miatt nem használták fel. E vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatása (pl. szedatív hatás és az izomtónus befolyásolása), továbbá az ambuláns terápiában nem kívánatos.

Az (I) általános képletű [l,2-annelált-l,4-benzodiazepin-származékok stress csökkentésén alapuló ulcus befolyásoló hatáson kívül más okok által előidézett ulcust is meglepően jól gátolják (pl. gyógyszerek — mint pl. Indometacin — által előidézett ulcust). E vegyületek meglepő módon nem mutatják a kereskedelmi forgalomban levő 1,4-benzodiazepin-származékokra jellemző központi idegrendszeri hatást, így gyógyászati adagokban zavaró mellékhatásokkal (pl. szedatív hatás vagy izomtónus befolyásolása) nem kell számolni. E vegyületek csekély toxicitásuk révén jó terápiás indexszel rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek ezért ambuláns ulcus-kezelésre különösen alkalmasak.

Farmakológiai kísérleti módszerek leírása

1. Akut toxicitás

Az akut 7-napos toxicitást egyszeri orális adagolással ébrenlevő fehér NMRI-egereken határozzuk meg. Az LD50 értékek számítása Probit-analízis módszerrel történik [Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie 10. fejezet 153— 190],

2. Patkányok Indometacin által előidézett ulcusának

vizsgálata

Jahn U. és Adrian R. W. : Arzeimittelforschung (Drug Res). 19, (1969) (36. oldal) módszerének módosított változata.

A teszt-vegyületet legalább 6 db 155—190 g testsúlyú hímpatkánynak orálisan adjuk be 0,5 ml szuszpenziós közeg/100 g állattestsúly koncentrációban. A kontrollcsoport állatai ugyanilyen mennyiségű szuszpenziós közeget kapnak. Az adagolás után 1 órával a patkányoknak orálisan 40 mg/kg Indometacint adunk be 100 g állatsúlyra számítva 0,5 ml szuszpenziós közegben. Ily módon ulcust idézünk elő. Az állatokat 24 órával az Idometacin beadása után leöljük.

Az értékelés Münchow O.: Arzneimittelforschung [Drug Research 4, (1954) 341—344] módszerével történik. Kiszámítjuk az ulcusszámok átlagértékét és standard eltérését, majd meghatározzuk a teszt- és standardanyagoknak a kontrolihoz viszonyított százalékos gátló hatását.

3. Muszkulotrop tulajdonságok vizsgálata

A „tractio” teszt során a vizsgálandó anyagokat orálisan adjuk be. Az egereket 120 perc múlva mellső talpukkal vízszintesen kifeszített vékony drótra akasztjuk fel. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok fele 5 másodperc alatt hátsó talpával a drótot nem érinti meg. [Theobald W. és tsai: Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)]. Ezzel a teszttel a vizsgált vegyületeknek az izomtónusra kifejtett befolyásoló hatását vizsgáljuk.

4. Központi idegrendszerre kifejtett csillapító hatás vizsgálata

(Hexobarbital alvási idő meghosszabbítása)

A teszt-vegyületet egereken orálisan adjuk be. Az állatok 30 perc múlva 64 mg/kg i. v. Hexobarbital-injekciót kapnak. Meghatározzuk azt az időpontot, mikoris az állat fekvő helyzetet vesz fel és az oldalsó helyzetben való fekvés idejét összehasonlítjuk a csak Hexobarbitallal kezelt kontroli-csoport megfelelő értékeivel. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok fele négyszer hosszabb ideig tartózkodik fekvő helyzetben [Kemp. J. W., Tannhauser M. és Swinyard E. A.: Arch. int. Pharmacodyn. 193, (1971), 34—47],

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

A) 1,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-fenil-5H-[l ,4]oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin-maleinát ;

B) l,2,4,4a-tetrahidro-9-fluor-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin ;

C) l,2,4,4a-tetrahidro-9-metil-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin ;

D) 1,2,4,4a-tetrahidro-10-metil-7-fenil-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin ;

E) 1,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(2'-klór-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin ;

F) l,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-fenil-5H-[l,4]-oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin ;

G) l,2,4,4a-tetrahidro-10-klór-9-metil-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin ;

H) 1,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-fenil-5H-[l,4]tiazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin ;

I) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-allil-7-fenil-pirazi-no[ 1,2-a][ 1,4]-benzodiazepin-dihidroklorid .1,5 mól H2O.0,3 mól izopropanol;

KJ 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-feniletil-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin ;

L) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1,5 mól

H20;

S) Standard.7-klór-1 -metil-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2