178253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1,2-trifenil-propán és propén származékok előállítására
9 178253 10 reztettük, a plazmából radioimmun módszerrel mértük az LH szintet. A bemutatott vegyületek 1 mg/kg dózisban s.c. jelentősen emelték a nőstény állatok plazma LH szintjét (III. táblázat). III. táblázat Plazma LH szint fokozó hatás infantilis nőstény patkányokban Vegyölet LH-szint változás %-ban a kontroll értékéhez viszonyítva Tamoxifén 117 3. 134 4. 106 7. 139 Megjegyzés: állatszám: 4—5 állatcsoportonként dózis: 2x1 mg/kg s.c. A találmány szerinti vegyületek hormondependens tumorokra gyakorolt hatását P. Griswold és mtsai módszerével [Cancer Research, 26, 2169 (1966)] 7,12- -dimetil-benz(a)antracénnel (DMBA) indukált mamma carcinomán vizsgáltuk. A kezelést a tumorok 500 mg-os nagyságánál kezdtük el és 1 hónapon át hetenként háromszor 20 mg/kg orális dózisban végeztük. A kialakult tumorok nagyságát a fenti szerzők, valamint V. C. Jordan és mtsai módszerével [Europ. J. Cancer, 12, 419 (1976)] hetente tolómércével ellenőriztük. A tumortérfogatot Griswold szerint határoztuk meg. A tumormérést és az állatok megfigyelését a kezelési periódus befejezése után további 2 hónapig végeztük. A hatás értékelésére relatív hatékonysági indexet vezettünk be, amelyhez meghatároztuk a véglegesen, átmenetileg gyógyult, illetve a tartós vagy rövid remiszsziót mutató állatok számát. Az értékelést az alábbiak szerint végeztük : — végleges gyógyulás 10 pont — átmeneti gyógyulás 8 pont — tartós remisszió 6 pont — rövid remisszió vagy változatlan állapot 4 pont A kezelés során az átlagos tumorszámban bekövetkező változást az alábbiak szerint értékeltük : a kiindulási tumorszám egy állatban sem nőtt 8 pont az átlagos tumorszám megduplázódott 6 pont ennél jobban nőtt 0 pont A kétféle módon meghatározott pontszám összegét minden állaton a végleges gyógyulást okozó maximális hatásnak megfelelő pontszám százalékában adtuk meg és ezt vettük relatív hatékonyságnak. Az eredményeket a IV. táblázat szemlélteti. IV. táblázat Hatás DMBA-val indukált patkány emlőcarcinómán Hatás Vegyölet Gyógyult Remisszió Relatív végleg átmenetileg tartós rövid Hatástalan konyság % Kezeletlen kontroll 25/25 0 Tamoxifén 2/5 1/5 — 1/5 1/5 70 1. 4/5 1/5 — — — 96 3. 1/5 1/5 — 3/5 — 65 6. 2/5 1/5 1/5 — 1/5 78 7. 2/5 1/5 1/5---1/5 78 10. 4/5 — — — 1/5 90 11. 1/5 — 3/5 — 1/5 72 12. 2/5 2/5 1/5 — — 85 13. 1/5 1/5 1/5 2/5 — 67 A találmány tárgyát képező vegyületek mind humán, mind állatgyógyászatban felhasználhatók az endokrin rendszer befolyásolására. A vegyületek több képviselője erősen gátolja az indukált kísérletes emlőtumor növekedését. Az új vegyületeket gyógyászati készítményként előnyösen orálisan alkalmazhatjuk. Felhasználhatók ezen felül parenteralis, így intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy rektális készítményként is. Az alkalmazott dózis-tartomány 0,01—10 mg/kg testsúly. Az említett dózist tartalmazó készítmény orális alkalmazás esetén lehet tabletta, kapszula, portásak, oldat, szuszpenzió, emulzió, vagy elixir, parenterális alkalmazás esetén folyékony oldat, de bizonyos esetekben lehet szuszpenzió is. A készítményben az aktív komponens a teljes készítmény 0,05—98%-a lehet. Az aktív komponens mellett a készítmény 2—99,95%ban szilárd vagy folyékony, nem toxikus, gyógyászatban használt hordozót tartalmazhat. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik : 1. példa Eritro- és treo-l,2-Difenil-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-morfolino-etoxi)-fenil]-propán 1,20 g (2,67 mmól eritro-l-[4-(2-bróm-etoxi)-fenil]-l,2-difenil-3,3,3-trifluor-propánt 4,80 g morfolinnal forrásig melegítünk, majd a lehűtött elegyet 50 ml éterrel hígítjuk és vízzel semlegesre mossuk. Az éteres oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. A kapott eritro-1,2-difeniI-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-morfolino-etoxi)-fenil]-propán súlya: 1,02 g (83,6%), op.: 112—5 °C. Elemzési eredmény C27H28F3N02 képletre vonatkoztatva : számított: C 71,19; H 6,20; F 12,51; N 3,08; talált: C 71,07; H 6,37; F 12,71 ; N 2,97. 3,60 g (8 mmól) treo-l-[4-(2-bróm-etoxi)-fenil]-l,2- -difenil-3,3,3-trifluor-propánt 14 g morfolinnal forrásig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
