178253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1,2-trifenil-propán és propén származékok előállítására

178253

1. Treo-l-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l,2-difenil-3,3,3- -trifluor-propán

2. (E)-l-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l,2-difenil-3,3,3- -trifluor-propén

3. (E)-l,2-difenil-3,3,3-trifluor-l-[4-{2-[bisz(2-hidroxi- 5 -etil)-amino]-etoxi}-fenil]-propén

4. (E)-l,2-difenil-3,3,3-trifluor-l-{4-[2-(4-metil-piperazino)-etoxi]-fenil}-propén

5. l-{4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-2-fenil-3,3,3--trifluor-1 -(4-metoxi-fenil)-propén 10

6. 1 -{4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-2-fenil-3,3,3- -trifluor-l-(4-hidroxi-fenil)-propén

7. (E)-l,2-difenil-3,3,3-trifluor-l-{4-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etoxi]-fenil}-propén

8. l-{4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-l-fenil-3,3,3- 15 -trifluor-2-(4-hidroxi-fenil)-propén

9. (E)-l,2-difenil-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-pirrolidino-etoxi)-fenil]-propén

10. (E)-l,2-difenil-3,3,3-trifluor-l-[4-(2-morfolino-etoxi)-fenil]-propén 20

11. (E)-l-{4-[2-(dietil-amino)-etoxi]-fenil}-l,2-difenil-3,3,3-trifluor-propén

12. (E)-1 -[4-(2-azido-etoxi)-fenil]-1,2-difenil-3,3,3-trifluor-propén

13. (E)-l,2-difenil-3,3,3-trifluor-l-[4-{2-[bisz(2-klór- 25-etil)-amino]-etoxi}-fenil]-propén

14. 1 -{4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-3,3,3-trifluor-1,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-propén-hidroklorid

Az antiösztrogén hatás vizsgálatát M. J. K. Harper és mtsai módszerével [J. Repród. Fért., 13, 101 (1967)] 30 végeztük. 24 napos infantilis nőstény patkányokat 3 napon át naponta egy alkalommal 5 fig ösztradiollal s.c. kezeltünk. A vizsgálati anyagokat is 3 napon át naponta egy alkalommal p.o. adtuk. A 4. napon az állatokat megöltük, az uterusok súlyát tisztítás után 35 mértük.

A I. táblázatban néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület antiösztrogén hatását, azaz az ösztradiol uterotrop effektusának gátlását szemléltetjük. A táblázatban bemutatott vegyületek közül 40 néhány vegyület antiösztrogén hatása valamennyi alkalmazott dózisban eléri a referensként alkalmazott Clomifén, illetve Tamoxifén ezirányú hatását.

Az ösztrogén (terotrop) hatás vizsgálatát R. J. Dorfman módszerével [Endocrinology 55, 65 (1954)] 45 végeztük. 24 napos nőstény patkányokat a vizsgálati anyaggal naponta egy alkalommal p.o. kezeltünk.

A 4. napon az állatokat megöltük, az uterusok súlyát tisztítás után mértük.

A II. táblázatban néhány, a találmány szerinti eljárás- 50 sál előállított vegyület ösztrogén (uterotrop) hatását adjuk meg különböző dózisokban mérve az uterus súlynövekedését. A táblázatban feltüntetjük az erős hatású etinilösztradiol — ismert ösztrogén—, illetve a referensként alkalmazott Tamoxifén és Clomifén — 55 ismert antiösztrogének — adatait is. A találmány szerinti vegyületek általában gyenge ösztrogén hatással rendelkeznek, sőt bizonyos dózis-tartományban (0,1—

1,0 mg/kg) hatásuk kisebb a Tamoxifén ezirányú hatásánál. 60

Luteinizáló hormon (LH) elválasztását serkentő hatás vizsgálata:

Módszer: infantilis nőstény patkányokat 24 és 25 napos korban s.c. kezeltünk a vizsgálandó anyaggal.

A második kezelés után két órával az állatokat elvé- 65

©

©

*NI

©

©

o

I

oo m

«n m co Tt ín m"

íN

íN

00

^ ©, ÍN

so oo" rn-H-H-H+l I +I-H+I

00 íN © ©

o 3- oo tí* o ín vo oo" r-ON(S«^^Ots‘

00

Os

cn oo

Tt" o”)

ÍN

+1 +1

+1

ÍN ©^

©

ín" m"

r-»" so

OS 1

© ©

t“©w ín

©" ff)" <N-H-H-H-H

CO Tt oo ©r

8" Os" ÍN Os" Os © r**

a

x

G

c3

X

o

>.

G

'CÖ

15

a

>s

a

VI

iO

G

C

SS

G

£

00

V3

'N

>

a

x

•S

00

o

G

N

t/3

W

O,

O

s_

■4—>

O

Lm

o

5

N- r-- oo n m cn

Os" so" vo*-H-H-H-H

00 cn rt íN so" oo" m" ’-T '

NO © © ©

m r-»

OS SO^ ^ Tt" i-Í cn" o"-H-H-H-H

íN ©^ 00^ ©^ r-*" X irT t-T os © os r-*

Os ^-H -H

ÍN oo" so

Os OS-H

©

2 oo \o

«-r

P O CN Q

m n « no (s Tf Os © OS Os OS f-*

V") oo

so cn rf rt r-»" Tf \o" rn

SO

o o. £ JT.-H-H-H-H +1+1 + +i

so M oo oo so © C*.

Tt ÍN t-«" ©" Os Os" Os" oo" Os

00©©ChOs00 00f-»V>

sO

rso

in

ÍN

00

so"

in-H-H-H

HH

+i-H

©^

©^

sn

so

r*;

in

Os"

r-" os

so"

cn

Os"

OS

roo roo

rr-SO

ín

vT m-H-H so ©

<N in rj- r-H

in

Tt" so oo so

^ r- r-Tt" íN Tf"

I +I-H

SO^ ©_ ON so" ín ca r*-» r- oo

SO so

fs| m ff) M

íN íN ÍN Os in m" n" íN-H-H-H-H -H-H-H-H

ff)invsí^|oífSíf>í^O

Os" —" ~ os" —" Os" Os" Os" oo

rí in h oo

.5 *o

w

4

Megjegyzés: állatszám: csoportonként 5—10 állat, uterus súly : mg/100 g testsúly.