178247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonil-karbamid származékok előállítására
9 178247 10 is, mint az 1 és 2 számú vegyületek. Ezeknél a vegyüieteknél az ismert vegyületekhez képest az R1 szubsztituens kémiai szerkezetében van eltérés. Farmakológiai szempontból lényegesen erősebb vércukorszint-csökkentő hatást fejtenek ki, mint a 2 419 198 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerinti vegyületek. Ebben a közrebocsátási iratban leírtak alapján nem volt várható, hogy az R1 szubsztituens megváltoztatása révén olyan vegyületekhez jutunk, melyek az ismert vegyületekhez képest lényegesen erősebb hatásúak. A találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-származékokból vagy azok gyógyászati szempontból alkalmas sóiból a Diabetes mellitus kezelésére célszerűen orálisan adagolható vércukorszint-csökkentő hatású készítményeket készítünk. E célra vagy a szabad vegyületeket vagy azok sóit használjuk, illetve a szabad vegyületekhez valamely sóképző anyagot alkalmazunk, például alkáliás szereket, mint alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat. Gyógyászati készítményekként elsősorban tabletákatalkalmazunk, amelyek a találmány szerinti vegyületeken kívül még tartalmaznak szokásos hordozó- és segédanyagokat, például talkumot, keményítőt, tejcukrot, tragantot vagy magnéziumsztearátot. A gyógyszerkészítményt, amelynek hatóanyaga a találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-származék, például valamely tablettát vagy port, adalékanyagokkal célszerűen alkalmas adagolási formába hozzuk. Az adagot úgy választjuk meg, hogy figyelembevesszük az alkalmazott benzolszulfonil-karbamid-származék hatékonyságát és az elérni kívánt hatást. Az egységnyi adag előnyösen 1—100 mg, célszerűen 5—20 mg hatóanyagot tartalmaz, de alkalmazhatunk az említett határok alá és fölé eső értékeket is. Az adagokat adott esetben eloszthatjuk több részre, vagy sokszorosát is alkalmazhatjuk. A Diabetes mellitus kezelésére alkalmazhatjuk a találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-származékokat egyedül vagy más orálisan adagolható antidiabetikumokkal kombinálva is. A kombinációhoz nem csak vércukorszint-csökkentő szulfonil-karbamidokat használhatunk, hanem eltérő kémiai szerkezetű vegyületeket is, például biguanidokat, különösen a feniletil-biguanidot vagy a dimetil-biguanidot. Az alábbi példák azokat az eljárásokat mutatják be, amelyekkel előállíthatjuk a találmány szerinti benzolszulfonilkarbamid-származékokat. A példák azonban nem jelentenek semmiféle korlátozást. 1. példa N-[4-(2-/2-Butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid 6,1 g 4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonamidot [op.: 168—169 °C, előállítható 4-{2-aminoetil)-benzolszulfonamid és 2-butoxi-5-klór-mkotinsavklorid reakciójával] feloldunk 70 ml aceton í n^tr*umhidroxid-oldat elegyében. Az oldatot e ütjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzácsepegtetjük ’, * ciklohexilizocianát 5 ml acetonos oldatát. A reakcioelegyet 1 órán keresztül keverjük 0 °C hőmérsékleten és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd vízzel kétszeres térfogatra hígítjuk, szűrjük és híg ecetsav-oldattal savanyítjuk. A csapadékot feloldjuk híg ammóniumhidroxid-oldatban és híg ecetsav-oldattal újból kicsapjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 154—155 °C. Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket : N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-metil-karbamid. Op.: 185—186 °C, metanolból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-benzil-karbamid. Op. : 156—159 °C, metanolból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N '-propil-karbamid. Op.: 126—128 °C, etilacetátból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N '-butil-karbamid. Op. : 161—163 °C, etilacetátból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklooktil-karbamid. Op.: 130—132 °C, híg metanolból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil-N'-(bicik!o[2,2,l]hept-2-il)-karbamid. Op.: 177—179 °C, híg izopropanolból átkristályosítva. Analóg módon állíthatjuk elő 4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonamidból (op. : 170—171 °C) a következő vegyületeket: N-[4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonilJ-N'-metil-karbamid. Op.: 181—183 °C, etanolból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzoIszulfonil]-N'-propil-karbamid. Op.: 150—151 °C, metanol-dioxánból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-etil-karbamid. Op.: 112—114 °C, etanolból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil>-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid. Op.: 152—153 °C, etanolból átkristályosítva. N-[4-(2-/ 2-pentiloxi-5-klór-nikotinsa vamido/ -etil)-benzolszulfonil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamid. Op.: 155—156 °C, metanol-dioxánból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-butil-karbamid. Op.: 141—143 °C, etanolból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil>-benzolszulfonil]-N'-(4-etilciklohexil)-karbamid. Op.: 134—136 °C, etanolból átkristályosítva. Analóg módon állíthatjuk elő 4-(2-/2-propoxi-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonamidból (op.: 168— 169 °C) a következő vegyületeket: N-[4-(2-/2-propoxi-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid. Op.: 151—152 °C, metanolból átkristályosítva. N-[4-(2-/2-propoxi-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-metil-karbamid. Op.: 200—201 °C, metanol-dimetilformamidból átkristályosítva. Analóg módon állíthatjuk elő 4-(2-/2-propoxi-5-klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
