178239. lajstromszámú szabadalom • ELjárás tiobenzilpirimidinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 178239 Nemzetközi osztályozás: ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1978. IV. 7. (HE—767) Elsőbbsége: 1977. V. 9. (P 27 20 771.2.) Német Szövetségi Köztársaság Közzététel napja: 1981. VIII. 28. Megjelent: 1983. XI. 30. C 07 D 239/48 Feltalálók : Dr. Fritschi Edgar gyógyszerész, Röthenbach, Dr. Liebenow Walter okleveles vegyész, Nürnberg, Prikryl Jaroslav vegyészmérnök, Erlangen-Bruck, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas : Ludwig Heumann+Co. GmbH, Nürnberg, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás tiobenzilpirimidinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 2 A találmány olyan új, I általános képletű 2,4-diamino-5-tiobenzil-pirimidin-származékokra és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóikra vonatkozik, amelyekben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent. A találmány tárgyát képezi az ilyen 2,4-diamino-5- -tiobenzil-pirimidin-származékok és sóik előállítására szolgáló eljárás, amelyre jellemző, hogy egy II általános képletü a-benzil-p-szubsztituált akrilnitrilt — ahol R jelentése a fenti és R' egy anilino-, morfolino- vagy metoxi-etoxi-csoportot jelent — melegítés közben guanidinnel reagáltatunk, a kapott reakcióterméket szokásos módon izoláljuk és adott esetben gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és sóik új vegyületek. Az I általános képletben R 1—4 szénatomos alkil-csoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent. A speciálisan gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sókra példaképpen a megfelelő, ' klórhidrogénnel, brómhidrogénnel, kénsavval, ecetsavval, fumársavval, maleinsavval, borkősavval, aszkorbinsavval és embonsavval képezett sókat nevezzük meg. A találmány szerinti vegyületek előállítására egy megadott II általános képletű a-benzil-ß-szubsztituält akrilnitrilt guanidinnal reagáltatunk. A II általános képletű kiindulási vegyületeket könnyen megkapjuk a megfelelően szubsztituált benzaldehidnek egy III általános képletű (i-szubsztituált propionitrillel — ahol R' jelentése a fenti — történő kondenzál tatása útján. Ezt a lépést előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például az alkoxialkanolok, mint a metilglikol, az etilglikol, a fenilglikol és az effélék, valamint a dimetilformamid vagy a dimetilszulfoxid. A reakcióelegy hőmérséklete 20—90 C-os, előnyö- 5 sen 30—80 cC-os. Ezt a reakciót 0-tól 5 Bar-ig terjedő nyomástartományban lehet végrehajtani. A reagáltatást előnyösen légköri nyomáson hajtjuk végre. A szubsztituált propionitril és a szubsztituált benzaldehid közti mólarány 1 : 1-től 1 : 2-ig terjed, előnyösen 1 : 1,3. 10 A kondenzáció célszerűen bázikus reagensek, például egy alkoholát, egy vízmentes bázis, mint a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy egy szerves bázis, mint például a benzil-trimetilammónium-hid- 15 roxid jelenlétében megy végbe. A reakció lezajlása után a maradék oldószert ledesztilláljuk, és a kondenzációs terméket ismert módon izoláljuk, például az oldószer ledesztillálása után kapott maradék oldószerrel, mint például a diklóretán, tör- 20 ténő felvétele, a szerves fázis vízzel történő semlegesre mosása, szárítószerrel, mint például kalcium-kloriddal történő vízmentesítése, az oldószer lepárlása és a kapott maradék desztillációja vagy alkalmas oldószerből történő kristályosítása útján. 25 Az így kapott II általános képletű a-benzil-ß-szubsztituált akrilnitril-származékokat azután szokásos módon guanidinnal a megfelelő új 2,4-diamino-5- -tiobenzil-pirimidin-származékokká reagáltatjuk. Ez a reakció is oldószerben történik, például egy alkoholban, 30 így metanolban vagy etanolban vagy egy olyan oldó-178239
