178239. lajstromszámú szabadalom • ELjárás tiobenzilpirimidinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 178239 4 szerben hajtjuk végre, amelyet az előzőekben az akrilnitril-származékok előállításával kapcsolatban már megemlítettünk. A guanidinnal végrehajtott kondenzációs reakció reakcióelegyének hőmérséklete 69—145 °C között, előnyösen 70—100 °C között van. Az átalakítást 0-tól 5 Bar-ig terjedő nyomástartományban hajthatjuk végre. A reagáltatást előnyösen légköri nyomáson hajtjuk végre. Az a-benzil- ß-szubsztituält akrilnitril-származékok és a guanidin közti mólarány 1: 1-től 1: 5-ig terjed, előnyösen 1: 2 és 1: 3 közötti. Az ebben a lépésben alkalmazott guanidint célsze- ' rűen a reakció előtt állítjuk elő guanidin-hidrokloridból egy bázissal, például nátrium-metilát-oldattal történő reagáltatás útján. A reakció lezajlása után az oldószert ledesztilláljuk és a kívánt terméket lehűlt reakciókeverékből a szokásos módszerekkel, például az oldat vákuumban történő bepárlása útján izoláljuk. A nyers terméket szokásos módon, például ismételt kicsapással vagy átkristályositással tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek jó antibakteriális hatással rendelkeznek, amely az ismert 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidin, azaz a trimetoprim TMP) hatásával összemérhető (lásd I. táblázat). I. táblázat Legkisebb gátló koncentráció értékek (LGK) (xg/ml-ben (sorozathígítási teszt DST-agarral) Kórokozó n Az LGK értékek mértani középértéke pg/ml-ben 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-tiometübenzil)-pirimidin TMP Escherichia coli 15 0,142 0,108 Proteus 3 0,992 0,625 Klebsiellák 3 0,248 0,496 Enterococcus 2 0,156 0,078 A találmány szerinti vegyületek toxicitása ezzel szemben lényegesen kisebb a trimetopriménél (II. táblázat) úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeknél jobb terápiás hányados, azaz nagyobb terápiás szélesség adódik. II. táblázat LDj0-értékek a TMP-nél és a 2,4-diamino-5-(3,5- -dimetoxi-4-tiometilbenzil)-pirimidinnél {egéren, intragasztrális beadással, J. T. Lichtfield és F. Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol. Exper. Therap., 96, 99. (1949)] meghatározva}. Anyag LDőo mg/kg 1 Megbízhatósági határ mg/kg-ban p=0,05 alsó felső 2,4-Diamino-5-(3,5--dimetoxi-4-tiometilbenzil)-pirimidin TMP =»5000,0 2764,5 2105,5 3629,8 Meglepő módon az is kitűnt, hogy a tiobenzil-pirimidin vegyületcsoport sokkal jobb szulfonamid-potenciátor, mint a trimetoprim, ami a kis FIC-indexekben jut kifejezésre (III. táblázat). A FIC-index az egyes kombinációs partnerek keverékben és egymagában meghatározott minimális gátló koncentráció értékei (LGK értékek) hányadosainak összege, és számszerű felvilágosítást nyújt a szulfonamid potencirozó hatásról. Minél kisebb a FIC-index, annál nagyobb az anyag potencirozó hatása. III. táblázat FIC-indexek Escherichia colinál [a J. Biol. Chem., 208,477—88. (1954) szerint meghatározva] Keverékarány TMP + SMZ FIC 2,4-Diamino-5-(3,5- -dimetoxi-4-tiometilbenzil)-pirimidin 4-SD 0 n 1:2 14 0,732 íi 0,502 1:4 22 0,630 íi 0,438 1: 8 22 0,614 íi 0,359 1: 16 22 0,625 íi 0,257 1: 32 5 0,800 íi 0,298 A táblázatban az SMZ szulfametoxazolt [3-(4-aminobenzolszulfonamido)-5-metilizoxazolt], az SD pedig szulfadiazint [2-(4-aminobenzolszulfonamido)-pirimidint] jelent. Miként a IV. táblázatból belátható, ezen anyagok jobb potencirozó hatása nem a jobb biológiai hozzáférhetőségen alapul. IV. táblázat Szérum-tükör patkánynál (50 mg/kg i.g.) Anyag Hg/ml idő órában kifejezve 0,5 1 2,4-Diamino-5-(3,5-dimetoxi-4--tio-metilbenzil)-pirimidin TMP 5,0 4,5 2,7 3,3 A találmány szerinti vegyületeket ezért előnyösen alkalmazhatjuk szulfonamidokkal, például szulfadiazin nal, szulfadiimidinnel [2-(4-aminobenzolszulfonamido)-4,6-dimetil-pirimidinnel], szulfametoxazollal és hasonlókkal együtt kombinációs készítményekben, mivel így az antibakteriális aktivitás jelentős javulását érjük el. A találmány tárgyát ezért továbbá olyan gyógyászati készítmények, például antibakteriális készítmények ^ képezik, amelyekre az jellemző, hogy a szokásos segéd- és hordozóanyagok mellett legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak. Szilárd alkalmazási formák részére segédanyagokként a következő segédanyagokból álló kombinációk jönnek tekintetbe: cellulóz, dextróz, kukoricakeményítő, szaccharóz, talkum, magnézium-sztearát, kalcium-hidrogén-foszfát, laktóz, zselatin, polivinilpirrolidin. A folyékony alkalmazási formák részére a segédanyagok például a karboximetilcellulóz, a cellulóz, a szorbit, a szaccharóz, a cukor-couleur és az aromaanyagok vízzel képezett oldatai, illetve szuszpenziói. Parenferális 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
