178214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált propanolamin- és morfolin-származékok előállítására
41 178214 42 Tetr. Letters 1976, 763 oldala szerinti eljárással, vagy NdBH 4 alkalmazásával, átmeneti fém jelenlétében, a Tetr. Letters 1969 4555 oldalán leírt eljárás szerint. A kapott morfolint sóvá alakítjuk, metánszulfonsawal, a 64. példa szerinti eljárással. 66. példa 1,4 g LíA1H4 vízmentes dietiléterrel készített, ke- 10 verésből tartott szuszpenziójához 5,64 g 2-[a-(2- metoxi-fenoxi)-benzil]-morfolin-3-on 60 ml dietiléterben és 30 ml tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük, szobahőmérsékleten. A keverést 20 óra hosszat folytatjuk, ezután a reakcióelegyet 15 vízzel elbontjuk, vizes, hígított NaOH-oldatot adunk hozzá, majd ismét vizet. A szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet szárazra betöményítjük, így 2-[a-(2-metoxi-fenoxi>benzil]-morfolint kapunk, olaj formájában. A kapott terméket hidrogén-klorid alko- 20 holos oldatával és dietiléterrel kezelve, majd izopropilalkoholból átkristályosítva 4,4 g 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-benzil]-morfolin-hidrokloridot kapunk, a diasztereomerek elegye formájában. Op. 140-170 °C. 25 A kapott terméket oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen szétválasztjuk (CHCI3/CH3OH/HCOOH - 160/30/20). így a két diasztereomer izomert kapjuk, melyeknek olvadáspontja 211-214 °C illetőleg 175-178 °C. 30 67. példa 5 g (15,3 mmól) 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-benzil]-mor- 35 folin-5-on (tiszta diasztereomer, op. 97-101 °C) 200 ml vízmentes toluolban készített oldatához 12,7 ml (45,4 mmól) 70%-os toluolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid — melyet 40 ml toluollal hígítunk - oldatát adjuk keverés közben, 40 részletekben, 15 perc alatt, szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában. A reakció szobahőmérsékleten 4 óra alatt végbemegy. A nyerstermékhez hűtés közben 20 ml 2 N 45 NaOH-oldatot adunk, a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és 1 ml metánszulfonsavat adunk hozzá. 20 óra után a kikristályosodott terméket leszűrjük, így 2-[a-(etoxi- 50 -fenoxi)-benzil]-morfolin-metánszulfonátot (4,5 g, hozam: 71,9%, op. 137-142 °C) kapunk. A terméket a lehető legkisebb mennyiségű 99,9%-os etilalkoholban oldjuk, átkristályosítjuk dietiléterből. A kapott tiszta termék olvadáspontja 144-146 °C. 55 68. példa 4,9 g 3-(2-etoxi-fenoxi)-3-fenil-propilén-l,2-oxid go 52 ml metanolban készített oldatát 28 ml metanolt és 49 ml 32%-os vizes ammónia-oldatot tartalmazó lombikba öntjük. A lombikot szorosan Lezárjuk és 6 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk. 65 A maradékot kétszer felvesszük 99%-os etanollal és szárazra pároljuk ismét, így 2-hidroxi-3-(2-etoxi-fenoxi-3-ferűl-propilamint kapunk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfrával elkülönítjük (mozgó fázis: CHCl3/MeOH (3277os)/NH4OH 170 : 35 : 2), így a két diasztereomert külön-külön kapjuk. Rf 0,51 1,93 g op. 105-106 °C, Rf 0,44 1,6 g op. 113-116 °C. Analóg módon, a 2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenil propilamin két diasztereoizomerjét is megkapjuk, op. 105—110°C és 125— 129 °C. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált propanolamin- és morfolin-származékok, e vegyületek izomerelegyeinek vagy az egyes izomerek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol n és n! jelentése egymástól függetlenül 1 vagy 2, R és Rj egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxil-csoportot, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot, —N02 csoportot, egy-N általános képletű csoportot képvisel, amelyben R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy két szomszédos R csoport vagy két szomszédos R] csoport együtt egy -O—CHj-O- csoportot alkot, Rj hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent R3 és R4 egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot fenil-(l-4 szénatomos alkil> vagy 1-5 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy Rj és R4 együtt egy -CH2-CH2- csoportot képez, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R4 hidrogénatom, R, Rj, n, nj és R2 jelentése pedig a fent megadottakkal egyezik, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol n, ni, R, Rí és R2 jelentése a fenti, előnyösen diboránnal redukálunk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol n, ni, R, Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, előnyösen diboránnal redukálunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n, ni és R2 jelentése a fenti, R és Rí pedig —N02 kivételével a fent megadott jelentésű, R3 és ILt mindegyike hidrogénatom, valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol n, n! és R2 jelentése a fenti, R és Rí pedig -N02 kivételével a fent megadott jelentésű, vagy e vegyületből képezett sót, előnyösen komplex fémhidriddel redukálunk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 hidrogénatom, n, n1( R, R,, R3 és R4 21
