178214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált propanolamin- és morfolin-származékok előállítására
39 178214 40 4-benzil-2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-benzil]-morfolin-5-ont kapunk. Kitermelés 94%. Hasonló módon állítjuk elő a 4-benzil-2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-benzil]-morfolin-5-ont, valamint a 4-benzü-származékokat, amelyeket a 20. példa szerinti vegyül etek előállításához alkalmazunk az 56. és 57. példában leírt módszer szerint. 60. példa a) 6 g 2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenil-propilamin 70 ml metilénkloriddal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,3 g nátriumhidroxid 40 ml vízzel készített oldatát. Ezután 3,6 ml benzoilklorid 20 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk cseppenként 0 °C-on az elegyhez és az egészet 30 percig keverjük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Qy módon 8,1 g N-benzoilamino-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenil-propilamint kapunk olaj alakjában. Kitermelés 98%. b) 16,3 g lítiumaiumíniumhidrid 1000 ml vízmentes díetiléterrel készített oldatához az a) pont szerint előállított olaj 81g-jának 1500 ml vízmentes dietilétenel készített oldatát adjuk és az egészet 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet szokásos módon feldolgozzuk és sav-bázisos tisztítást alkalmazunk dietiléter oldószer alkalmazása mellett. Ezután az oldószert lepároljuk és így 35 g N-benzilamino-2-hidroxi-3-(2- metoxi-fenoxi)-3-fenil-propilamint kapunk diasztereoizomerek alakjában (színtelen olajként). Kitermelés 45%. Hasonló módon állítjuk elő az N-benzilamino-2- -hidroxi-3-(2-etoxi-fenoxi)- 3-fenil-propilamint, valamint az 59. példa szerinti vegyületek előállításához használható N-benzilamino-származékokat. 61. példa Olyan tabletták előállításához, amelyek mindegyike 200 mg súlyú és mindegyike 25 mg hatóanyagot tartalmaz, a következő módon állítunk elő: 10.000 tablettához a következő mennyiségeket használunk az alkotókból: 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-benzil]-morfolin 250 g laktóz 1,230 g kukoricakeményítő 450 g talkum (por) . 50 g magnézi umszte arát 20 g A 2-{a-(2-metoxi-fenoxi)-benzil]-morfolint, a laktózt és a fele mennyiségű kukoricakeményítőt összekeverjük, majd egy 0,55 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután 30 g kukoricakeményítőt feloldunk 300 ml meleg vízben. A porkeveréket a keményítőcsirizzel granulálj uk. A granulátumot szárítjuk és 1,4 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk, a maradék keményítőt, a talkumot és a magnéziumsztearátot hozzáadjuk. Ezután az egészet gondosan megőröljük és a masszából 8 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott tablettákat sajtolunk. 62. példa Olyan tabletták készítéséhez, amelyek mindegyike 200 mg súlyú és mindegyike 25 mg hatóanyagot tartalmaz a következő anyagokat használjuk fel 10000 darab tablettára számítva: N-metü-2-metoxi-3-(2-etoxi-fenoxi>-3-fenil-propilamin 250 g laktóz 1,230 g kukoricakeményítő 450 g talkum (por) 20 g A tablettákat a 61. példában megadott módon készítjük. 63. példa 1,6 g 2-{a-(2-etoxi-fenoxi)-benzil]-morfolindiasztereomer vízmentes etanolban készített oldatához 0,33 ml metánszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, ekkor szilárd csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel összegyűjtve 2 - [a-(2-etoxi- fenoxi)-benzil]-morfdin-metánszulfonátot kapunk, melynek olvadáspontja 144—146 °C, U. V. (MeOH): Xmax = 275 mm, [E]i1» =50. 64. példa 1,5 g 2-{a-(2-etoxi-fenoxi)-benzil]-morfolin-3-ont 60 ml vízmentes etanolban, nitrogén atmoszférában ddunk. Ezután 3,83 ml 70%-os toluolos, LiAlH4 (OCH2CH2— OCH3)2 előzőleg 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígított oldatát csepegtetjük a kapott oldathoz. Szobahőmérsékleten végzett 20 órás keverés után a reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük, majd 8%-os vizes NaOH oldattal keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist tduollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és szárazra párdjuk. A maradékot 0,29 ml metánszulfonsawal néhány milliliter etüacetátban kezeljük. Az így nyert szilárd anyagot díetiléterrel hígítjuk, leszűrjük, izopropÜalkoholból átkristályosítjuk. így 1,55 g 2-[a-{2- -etoxi-fenoxi)-benzil]-morfdin-metánszulfonátot kapunk (hozam: 83%), o.p. 144—146 °C. 65. példa A 2-[a-(2-etoxi-fenoxi)-benzil]-morfolin-3-on fentiek szerinti, 2-{a-(2-etoxi- fenoxi)-benzil]-morfolinná való redukálását redukálószerként C2H3COOBH3Na segítségével is elvégezhetjük, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
