178214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált propanolamin- és morfolin-származékok előállítására
33 178214 34 etiléter elegyéből kikristályosítjuk. Dy módon 2,2 g 2- [ a-(2-metoxifenoxi)-benzil }-morfolin-hidrokloridot kapunk. Op. 140—170 °C. Kitermelés 84,3%. A termék két diasztereoizomer közelítőleg 1 :1 arányú elegye. Az elegyet oszlopkromatográfiásan szilikagélen szétválasztjuk (fázisként 160 : 30 : 20 részarányú Idoroform-metanol-hangyasav-elegyet alkalmazunk), így két elkülönített diasztereoizomert kapunk, amelyek olvadáspontja 211—214 °C (nagyobb Rf értékű diasztereoizomer) és 175—178 °C (kisebb Rf értékű diasztereoizomer). Hasonló módon állítjuk elő a 20. példában említett, 4-es helyzetben helyettesítetlen valamennyi morfolint. 43. példa 2,69 g 2-hidroxi-3-fenil-3-(2-metoxi-fenoxi)-propionitrilt 25 ml vízmentes DMA-ban 6,68 g brómecetsavetilészterrel együtt keverünk 2,76 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében. Az elegyet 50°C-on 16 óra hosszat melegítjük, utána vízbe öntjük és etüacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 3,55 g 2-etoxikarbonilmetiloxi-3-fenil-3- (2-metoxifenoxi>propionitrilt kapunk olaj alakjában (kitermelés 100%), amelyet úgy ahogy van, felhasználunk az előző példában leírt reakcióhoz. Hasonló módon állítjuk elő a 42. példában említett vegyületek szintéziséhez használható 2-etoxikarbonilmetiloxi-propionitril közbenső termékeket is. 44. példa 3,87 g 2-etoxikarbonilmetiloxi-3-fenil-3-(2-metoxifenoxi)-l- nitro-propén 40 ml vízmentes THF-el készített oldatához körülbelül 30 °C-on lassú ütemben keverés közben közelítőleg 2 óra alatt, hozzáadjuk 1,7 g lídumalumíniumhidrid 35 ml vízmentes THF-el készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűljük és vízzel kezeljük. Ezután az elegyet 15%-os nátriumkarbonátoldattal, majd ismét vízzel kezeljük, majd szűrjük. A kapott szilárd anyagot THF-el mossuk és a szerves oldószert lepároljuk, majd tisztítjuk. A tisztítást 3%-os sósavoldattal és 20%-os nátriumhidroxidoldattal való kezelés után etiléter oldószerrel végezzük. A maradék olajat, amelyet a betöményítés után kapunk, hidrokloriddá alakítjuk és kevés etilétert tartalmazó izopropanolból kristályosítjuk háromszor egymás után. Dy módon 1,6 g 2-{a-(2-metoxifenoxi)-benzil}- morfdin-hidrokloridot kapunk. Op. 140-170 °C. Kitermelés 47,8%. A termék két diasztereoizomer közelítőleg 1:1 arányú elegye. Kromatográfiás úton, ahogy előzőleg a 42. példában leírtuk, két különálló diasztereoizomert kapunk, amelyeknek az olvadáspontja 211-214 °C és 175-178 °C. Hasonló módon állítjuk elő valamennyi olyan morfolint, amelyeket a 20. példában említettünk és amelyek a 4-es helyzetben helyettesítetlenek, kivéve a klórtartalmú származékokat. 45. példa 3,23 g 2-hidroxi-3-fenil-3-(2-metoxi-fenoxi)-l-nitropropénnátriumsó 50 ml vízmentes THF-el készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 16,7 g brómecetsavetüésztert. Az elegyet 2 óra hosszat 0 °C-on tartjuk és utána szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és betörnényítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk (mozgó fázis: 1/1 arányú etilacetát/cildohexán-elegy). Dy módon 2,70 g 2-etoxikarbonilmetiloxi-3-fenil-3-(2-metoxi-fenoxi)-l-nitropropént kapunk olaj alakjában. Kitermelés 70%. Hasonló módon áDítjuk elő a 44. példa szerinti vegyületek előállításához közbenső termékként használható valamennyi nitro-propán-származékot is. 46. példa 3,35 g N-(2-klór-etil)-2-hidroxi-3-fenil-3-(2-metoxi-fenoxi)-propilamint feloldunk 40 ml vízmentes THF-ben — 10°C-on. Ezen a hőmérsékleten az oldathoz lassú ütemben cseppenként hozzáadunk 6,07 ml 15%-os hexános butillítiumot. Az elegyet körülbelül 2 óra hosszat — 10°C-on tartjuk és utána a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk felemelkedni. Ezt követően a reakcióelegyet további 20 óra hosszat ilyen körülmények között keverjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot etiléterben oldjuk, az oldatot szüljük és a szűrletet ismét szárazra pároljuk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk gáz alakú hidrogénkloriddal való kezeléssel etiléterben. A kapott terméket izopropand és kis mennyiségű etiléter elegyéből kristályosítjuk és ily módon 1,2 g 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-benzil]-morfolin-hidrókloridot kapunk diasztereoizomer-elegy alakjában. Op. 112-170 °C. Kitermelés 35,7%. A 42. és 44. példákban leírt kromatográfiás szétválasztással két különböző diasztereoizomert kapunk, amelyek dvadáspontja 211-214 °C és 175— -178 °C. Hasonló módon áDítjuk elő a 17., 19. és 20. példában említett vegyületeket. 47. példa 3,49 g N-klór-acetD-3-fenü-2-hidroxi-3(2-nKtoxi-fenoxi)-propílamin 35 ml vízmentes THF-el készített ddatához lassú ütemben cseppenként, keverés közben -5 °C-on hozzáadunk 15 ml mdáris tetrahidrofurános diborán-oldatot. Az elegyet ismét keverjük hidegen 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten pedig 16 óra hosszat. Ezután az elegyet óvatosan megbontjuk kis mennyiségű 99°-os etanoUal, majd 20*C-alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. Dy módon 3,35 g N-{2-klóretil)-3-fenil-2-hidroxi-3-(2-s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
