178208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditienil-alkil-aminok előállítására
5 178208 6 például trietil-amin hozzáadásával. Az észterek elsősorban rövidszénláncú alifás alkoholokkal képezett észterek. Az acilezés úgy is elvégezhető, hogy a fenilcsoportban hidroxilcsoportot tartalmazó, átalakítandó I általános képletű vegyületet először alkáli- 5 fém-származékká alakítjuk át oly módon, hogy valamely inert oldószerben — így dioxánban, dimetil•formamidban, benzolban vagy toluolban — valamely alkálifémmel, alkálifémhidriddel vagy alkálifémamiddal (különösen nátriummal vagy nátriumve-10 gyületekkel), 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, és az acilezőszert ezután adjuk hozzá. A felsorolt adlezőszerek helyett a kémiában szokásos egyéb, ekvivalens anyagok is alkalmazhatók [lásd például L. F. és Mary Fieser „Reagents for 15 Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967), Vol. 1, 1303-1304. old. és Vol 2. 471. old.]. Az I általános képletű vegyületekben levő acilcsoportok természetesen ismert módon, például savas 20 vagy bázisos anyagok jelenlétében végzett hidrolízissel, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten ismét lehasíthatók. Azok a vegyületek, amelyek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak, és rendszerint racemátok- 25 ként keletkeznek, önmagában ismert módon, például valamely optikailag aktív sav segítségével az optikailag aktív izomerekre bonthatók szét. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy már eleve optikailag aktív, illetve diasztereomer III általános képletű kiinduló- 30 anyagot alkalmazunk, ekkor végtermékként megfelelő, tiszta, optikailag aktív alakot, illetve diasztereomer konfigurációt kapunk. Amennyiben kiindulóanyagként H2 N—CH(R)—CH(OH)—CeHs általános képletű aminokat alkal- 35 mázunk (amelyek a fenilcsoportban hidroxilcsoporttal vagy C2C6-alkanoil-oxi-csoporttal helyettesítve is lehetnek), úgy ezek eritro- vagy treo-konfigurációban lehetnek. A reakciókörülményektől és a kiindulóanyagoktól 40 függően az I általános képletű végtermékeket szabad alakban, vagy sóik alakjában kapjuk. A végtermékek sói önmagában ismert módon — például alkálifém-hidroxidokkal vagy ioncserélőkkel - ismét bázisokká alakíthatók. Az utóbbiakból szerves vagy szervet- 45 len savakkal - különösen olyanokkal, amelyek gyógyászatiig alkalmazható sók képzésére alkalmasak — sók állíthatók elő. Ilyen savakra példaképpen az alábbiak említhetők meg: hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsavak, a salétromsav, a perklór- 50 sav, alifás, aromás vagy heterociklusos szerves mono-, di- vagy trikarbonsavak, valamint szulfonsavak. Ilyenek például a hangyasav, az ecetsav, a propionsav, a borostyánkősav, a glikolsav, a tejsav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a 55 maleinsav, a fumársav, a hidroxi-maleinsav vagy a piroszőlősav, a fenilecetsav, a benzoesav, a p-amino-benzoesav, az antranilsav, a p-hidroxi-benzoesav, a szalicilsav, vagy a p-amino-szalicilsav. Ide tartozik az embonsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a 60 hidroxi-etánszulfonsav, az etilén-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsavak, a toluolszulfonsav, a naftalinszulfonsav vagy a szulfanilsav. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszer- 65 készítmények hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben más, farmakológiailag hatékony anyaggal keverve. A gyógyszerkészítményeket ismert és szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok és adalékok alkalmazásával állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények enterálisan, parenterálisan, orálisan, perlingválisan vagy spray alakjában alkalmazhatók. A beadás történhet tabletták, kapszulák, pilulák drazsék, kúpok, folyadékok vagy aeroszolok alakjában. Folyadékként például a következők jönnek számításba: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók. A II általános képletű kiindulóanyagok ugyancsak újak, ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy tienil-(3>lítiumot valamely IV általános képletű vegyülettel — ahol Alk jelentése valamely egyenes vagy elágazó szénláncú Ci—C5-alkilén-csoport, előnyösen egy egyenes szénláncú C]—Cj-alkilén-csoport, Z jelentése valamely rövidszénláncú alkoxicsoport, klór-, bróm- vagy jódatom vagy tienilcsoport és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - alacsony hőmérsékleten, előnyösen —50 C alatt, inert anyagban reagáltatunk. A kapott II általános képletű l,l-bisz[tienil-(3)]-halogén-alkanolt közvetlenül, további tisztítás nélkül reagáltathatjuk a III általános képletű vegyülettel. Ezt a reakciót oldószerben, illetve szuszpendálószerben, vagy ezek nélkül végezhetjük. Inert oldóvagy szuszpendálószerekként előnyösen például a diizopropil-éter, toluol és hasonlók alkalmazhatók. Ezen túlmenően például más alkil- és dialkil-benzolok, dialkil-éterek, alifás ketonok, alifás és cikloalifás alkoholok is alkalmazhatók. Ügy is eljárhatunk, hogy a reakciókeveréket, amelyben a II általános képletű vegyület keletkezik, közvetlenül reagáltatjuk a III általános képletű vegyülettel. Mivel az ilyen reakciókeverékben a reakció során keletkező alkil-halogenid még jelen van, adott esetben szükséges, hogy a III általános képletű vegyületet megfelelő feleslegben alkalmazzuk. A II általános képletű közbenső vegyület alkalmazásával előállított termékek gyakorlatilag izomer-mentesek, és egyszeri átkristályosítás után kielégítő tisztaságúak. 1. példa [1,1 -ditienil-(3)-1 -hidroxi-propil-(3)]-[ 1-hidroxi-1 -(p-hidroxi-fenil )-propil-( 2)]-amin 25 g (0,15 mól) p-hidroxi-norefedrint, 22,5 ml trietil-amint és 45,5 g (0,15 mól) l,l-ditienil-(3)-3- -bróm-propanol-l-et 80 ml dioxánban keverés közben 8 órán át 100°C-ra melegítünk. Ezt követően a reakciókeveréket rotációs bepárlóban bepároljuk, a maradékot összekeverjük 150 ml vízzel, és 100—100 ml dietil-éterrel háromszor kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfáttal szárítjuk. Néhány óra alatt 0 °C hőmérsékleten kikristályosodik a gyengén sárgás színű anyag, amelyet 3
