178207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1- fenil-2-amino-etanol-származékok előállítására
5 178207 6 A találmány tárgyát képezik továbbá hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet és valamilyen* gyógyszerészeti hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Az ilyen készítményeket szájon át, hörgőkre, végbélbe vagy parenterális be- 5 adásra szánják. Szájon át való beadásra szánt, dózisegység formájú, a találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában tartalmazó gyógyszerkészít-10 mények előállítása céljából a hatóanyagot valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, így burgonyakeményítővel, búzakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, vala-15 milyen cellulózszármazékkal vagy zselatinnal keverjük, és hozzáadhatok még síkosítók, így magnéziumvagy kalcium-sztearát vagy Carbowax vagy egyéb polietilén-gjikol viaszok, és tabletta vagy drazsémag formába préseljük. Ha drazsék szükségesek, a ma-20 gokat bevonjuk, például olyan tömény cukoroldatokkal, amelyek gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, vagy könnyen illő szerves oldószerekben vagy ezek elegyében oldott lakkal. A bevonatokhoz színezékek is adhatók. Zsela- 25 tinból és például glicerinből álló lágy zselatin kapszulák (gyöngy alakú zárt kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák készítése céljából a hatóanyagot Carbowax-szal keveijük. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyag szilárd, porított hordozókkal, így laktóz- 30 zal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal készült granuláit tartalmazzák, és még magnézium-sztearátot vagy sztearin- 35 savat is tartalmazhatnak. A végbélen át való alkalmazásra szolgáló dózisegységek kúpok formájában tartalmazzák a hatóanyagot valamilyen semleges zsíralappal keverve, vagy zselatin végbélkapszulákban a hatóanyag Carbowax-szal vagy más polietilén-glikol 40 viaszokkal készült keverékében. Minden egyes dózisegység előnyösen 0,5-50 mg hatóanyagot tartalmaz. Szájon át való beadásra szolgáló folyékony készítmények szirupok, szuszpenziók vagy emulziók 45 formájában készülhetnek, és például 0,1—20 súly% hatóanyagot és kívánt esetben segédanyagokat, így stabilizálószereket, szuszpendálószereket, diszpergálószéreket, ízesítőszereket és/vagy édesítőszereket is tartalmaznak. 50 Végbélen át való beadásra szolgáló folyékony készítmények körülbelül 0,1-2 súly% hatóanyagot tartalmazó vizes oldatok formájában készülnek, és kívánt esetben stabilizálószereket és/vegy pufferanyagokat is tartalmaznak. 55 Injekcióval parenterális beadásra szolgáló készítmények esetében a hordozó lehet valamilyen steril, parenterális an alkalmazható folyadék, például pirogénmentes víz vagy poli(vinil-pirroiidon) vizes oldata, vagy valamilyen parenterálisan alkalmazható 60 olaj, például foldimogyoróolaj és tetszés szerinti stabilizálószerek és/vagy pufferanyagok. Az oldat dózisegységeit előnyösen ampullákba töltjük, az egyes dózisok előnyösen 0,05-5 mg hatóanyagot tartalmaznak. 65 A hörgőkbe való beadás céljára a készítmények előnyösen spray-oldat vagy spray-szuszpenzió formájában készülnek. Az oldat vagy szuszpenzió előnyösen 0,1-10 súly% hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok adagolása széles határon belül változhat, és különböző faktoroktól függ, például az egyes betegek egyéni szükségleteitől. Alkalmas napi dózis 0,5-10 mg/nap tartományba esik. Aerosol dózissal való kezelésnél alkalmas dózisegység 0,05—0,5 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egy vagy két ilyen dózisegység adható minden egyes kezelésnél. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasan úgy formázhatok, hogy ezen határokon belül egyszeres vagy többszörös dózisegységeket tartalmazzanak. Az olyan I általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése alifás adlcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoport -gyón hatást mutatnak, mint a megfelelő olyan I általános képletű vegyületek- ahol R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom -de hosszabb a gyógyszerhatás időtartama. Ez valószínűleg az észterkötésnek a szervezetben végbemenő hidrolízise által létrejövő jobb abszorpciónak a következménye. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése alifás acilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoport, úgy hatnak, mint a megfelelő I általános képletű vegyületek prodrogjai - R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom -. A találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel állítjuk elő az alábbiak szerint. a) Egy III általános képletű vegyületet — R jelentése hidrogén, 2-5 szénatomos alifás acilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált [aj általános képletű benzoilcsoport, amelyben R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy valamilyen hidroxil-védőcsoport, például 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 11 szénatomos mono- vagy biciklusos aralkilcsoport, így benzil- vagy naftil-metil-csoport - reagáltatunk egy IV általános képletű vegyülettel - n értéke 1, 2 vagy 3, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás alkilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen nitrogén-védőcsoport, például benzilcsoport - egy V általános képletű vegyületté, majd ezután szükséges esetben az R és R5 csoportokat eltávolítjuk. b) Egy VI általános képletű vegyületet — ahol n, R és R2 jelentése az előbb az a) pontnál megadottakkal azonos -redukálunk egy VII általános képletű vegyületté, majd szükséges esetben eltávolítjuk az R védőcsoportot, és ezt követően az így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk. 3
