178203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamido-piridin-szármaékok előállítására
5 178203 6 (IV) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése à fent megadott - oly módon járunk el, hogy valamely (XII) általános képletű 3-oxo-3,4-dihidro-l,2,4-pirido[4,3-e]-tiadiazin-l,l-dioxid-származékot - mely képletben R2 jelentése a fent meg- 5 adott - (XI) általános képletű amin feleslegével reagáltatjuk — mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott. A reakciót előnyösen valamely szerves oldószer, például toluol jelenlétében, az oldószer forrás-hőmérsékletén hajtjuk végre. 10 Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — mely képletben R2 és R2 jelentése a fent megadott és X jelentése alkoxi-csoport, oly módon járunk el, hogy valamely (V) általános képletű15 vegyületet — mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott - (XIII) általános képletű klórhangyasav-alkil-észterrel reagáltatunk, mely képletben R jelentése alkil-csoport. Az (V) általános képletű 4-amino-3-szulfonamido-piridin kiindulási anyagok 20 (XIV) általános képletű 3-szulfonamido-4-klórpiridinből az alábbi módszerek szerint állíthatók elő: 1. módszer 25 3-szulfonamido-4-klórpiridint (XV) általános képletű amin feleslegével reagáltatunk, mely képletben R, és R2 jelentése a fent megadott. A reakciót megfelelő oldószer, például etanol, izopropanol vagy propilénglikol jelenlétében az oldó- 30 szer forrás-hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakciót végrehajthatjuk autoklávban is 140 °C-on, oldószerként etanolt alkalmazva. 2. módszer 35 A 3-szulfonamido-4-klórpiridint és a feleslegben alkalmazott (XV) általános képletű amint — mely képletben R, és R2 jelentése a fent megadott - ömledékben reagáltatjuk. 40 Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős diuretikus hatással rendelkeznek. A diuretikus hatást az alábbi módszerekkel határoztuk meg. 45 Véletlenszerűen kiválasztott, 150-200 g súlyú patkányokból hármas csoportokat képeztünk, és a csoportokat azonos módon kezeltük. A vizsgálandó vegyületeket 50 mg/kg dózisban 0,45% metilcellulózt (mely egy inén nyálkás anyag) tartalmazó 50 vizes oldat vagy szuszpenzió formájában gyomorszondán keresztül adagoltuk: a kontroll állatok csak vizes hordozót kaptak, mint placebot. Ugyanakkor minden egyes állat szubkután in- 55 ekció formájában 25 ml/kg fiziológiai só-oldatot icapott. Az állatokat ezután anyagcsere-zárkákban tartot:uk,umj"<ien egyes zárka három azonos módon «zeit állatot tartalmazott. A vizeletet 4 óránként 60 jsszegyűjtóttük. A diuretikus hatást, a kezelt állagok vizelet-mennyiségének növekedését a kezeletlen állatokéval összehasonlítva határoztuk meg. A vizeetkiválasztást ml/testsúlykg-ban fejeztük ki. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 65 1. táblázat Farmakológiai eredmények Találmány szerinti vegyidet példaszám Vizeletkiválasztás ml/testsúly/4 óra 41. 112 4. 87 20. 109 36. 86 76. 86 77. 94 3. 104 48. 95 27. 89 10. 96 55. 88 56. 87 5. 98 26. 85 68. 111 69. 123 79. 128 71. 92 72. 111 73. 111 39. 87 22. 98 38. 86 31. 89 A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melynek során valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható, sósavval vagy salétromsavval alkotott savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti vegyületek drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok és injekciók formáéban 5-50 mg hatóanyag napi dózisban adagolhatok. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. 1. példa 3-Izopropilkarbamoilszulfonamido-4-(3-metübenzil)-amino-piridin előállítása A) 3-Szulfonamido-4-(3-metilbenzü)amino-piridin előállítása 0,01 mól 3-szulfonamido-4-klórpiridin, 0,02 mól 3-metilbenzilamin és 50 ml vízmentes etanol elegyét 9 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük. Az etanol ledesztillálása után a maradékot hígított nátriumhidroxid-oldat feleslegével felvesszük, és az amin feleslegét éterrel extraháljuk. A vizes oldatot aktív szénnel derítjük és szűrjük, majd a szűrletet ecetsavval semlegesítjük. A kivált 3
