178165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatgátló hatású antrakinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
45 178165 46 1) az amerikai Gyógyszergyártók Egyesülése által kiadott, National Formulary-nak nevezett gyógyszerkönyvben megadott minőségű A szorbit-ddatot hozzáadjuk 40 ml desztillált vízhez, majd a hatóanyagot szuszpendáljuk az így kapott elegyben. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk, illetve benne oldjuk a szacharint, a nátrium-benzoátot, az ízanyagot és a színezéket. Végül a térfogatot desztillált vízzel 100ml-re beállítjuk. Mindegyik milliliteré az így kapott szuszpenziónak 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 64. példa Parenterálisan beadható oldat készítése 700 ml propilénglikol és 200 ml injektálásra alkalmas víz elegy ében 20 g l,4-bisz-[(3-amino-propil)-amino]- 5,8-dihidroxi-antrakinon-dihidrokloridot szuszpendálunk keverés közben, majd a szuszpenzió 25 pH-ját sósavval 5,5-re és térfogatát injektálásra alkalmas vízzel 1000 ml-re állítjuk be. A szuszpenziót ezután sterilizáljuk, majd 2,0-2,0ml-es mennyiségekben (ami megfelel 40—40 mg hatóanyagnak) 5,0ml-es ampullákba töltjük és végül az ampullá- 30 kát nitrogén alatt lezárjuk. 66. példa 1,4-bisz-(2-Metilamino-etil i-amino)-antrakinon 5 10,6 g (0,03 mól) leuko-l,4-bisz-(2-metilamino-etil-amino>antrakinon 200 ml 2-metoxi-etanollal készült szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk 15 ml 8n etanolos hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet ezután jeges fürdővel 10 lehűtjük, majd nitrogénatmoszférában keverés közben kis adagokban hozzáadunk 7,5 g (0,0305 mól) porított 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinont. A reakcióelegyet ezt követően nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd 15 600 ml dietil-éterrei hígítjuk. A kivált terméket elkülönítjük, majd etil-acetáttal mossuk, a cím szerinti vegyületet kapva 162-165 °C olvadáspontű (bomlik) zöldessárga kristályok alakjában. 67. példa 1,4-bisz-(2-Dimetilamino-etil-amino)-antrakinon Visszafolyató hűtő alkalmazásával 12,0 g leuko-1,4-bisz-(2-dimetilamino-etil-amino)-antrakinon 100 ml nitro-benzollal készült oldatát 15 percen át forraljuk, majd még forrón szűrjük A szűrletet újra forrásig melegítjük, majd lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanoUal mossuk, 170—172 °C olvadáspontú sötétkék csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. oa. peiua 35 1,4-bisz-[2-(2-Ciano-etil-amino)-etil-amino]-5,8-dihidroxi-antrakinon-dihidroklorid 300 ml metanolban 10,97 g (40 millimól) leuko- 40 -tetrahidroxi-antrakinont szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzión 30 percen keresztül mechanikus keverés közben argongázt buborékdtatunk át. Ezután a szuszpenzióhoz 13,6 g (120 millimól) desztillált N-(2-ciano-etil)-l,2-etüén-diamint adunk 45 és az így kapott reakcióelegyet 55-60 °C-on 12-18 órán át keverjük Ezt követően a kapott vörösesbarna oldathoz egy kálium-hidroxid szemcsét adunk és 55-60 °C-on 22 órán keresztül levegőt buborékaltatunk át rajta. Ezután a kivált 50 sötétkék csapadékot elkülönítjük, metanollal alaposan átmossuk és szárítjuk. Az így kapott nyers terméket ezt követően metilén-kloridban vagy kloroformban Sohxlet-feltéttel ellátott visszafdyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk, 55 majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó ultramarinkék terméket közel 450 ml metanolban forraljuk, elkülönítjük. Az így ezután pedig lehűtjük és kapott termát „silicagel GFJ54” márkanevű hordozón (Merck cég terméke) 60 tetrahidrofurán, ecetsav és víz 7 : 3 :1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel végzett rétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint homogén. Hozama 12,8 g (70%) és d vadás pontja 121— —123 °C. 65 68. példa l,4-bisz-[2-(2-Hidroxi-etil-amino)-etil-amino ]-antrakinon-dihidroklorid 1 mól 1,4-bisz-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-aminoj-antrakinon, 4 mól fölöslegben vett 8 n sósavoldat és 50 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forralva a 200—203 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 69. példa 1,4-bisz-[2-( 1,3-Oxazolidin-1 -il)-etü-amino]-5,8-dihidroxi-antrakinon 12,5 g 2-(3-amino-etil-amino)-etanol, 9,7 g 37,1%-os formaldehid-oldat és 150 ml benzol keverékét a víz eltávolítása céljából Dean-Stark feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával inég 1 órán át forraljuk azt követően, hogy a víz teljes eltávolítása megtörtént, majd a reakcióelegyet sziruppá pároljuk be. Ez a szirup 2-(l,3-ox?zolidinl-il)-etU-amint tartalmaz. A sziruphoz hozzáadunk 40 ml levegőmentesített N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamint és 10,97 g leuko-l,4,5,8-tetrahidroxi-antrakinont. Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában, 50-55 °C-on tartott olaj fürdő-
