178165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatgátló hatású antrakinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
39 178165 40 tillált vízzel 100 mi-re beállítjuk. Az így kapott szirupból 1 ml 5 mg hatóanyagot tartalmaz. 1) Az amerikai Gyógyszergyártók Egyesülése által kiadott, National Formulary-nak nevezett gyógyszerkönyvben megadott minőségű 47. példa Parenterálisan beadható oldat készítése 700 ml propilénglikol és 200 ml injektálásra alkalmas víz elegyében keverés közben 20 g 1.4- bisz-[(3-dimetilamino-propil)-amino]-5,8-dihidroxi-antrakinon-dihidrokloridot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzió pH-ját sósavval 5,5-re beállítjuk és végül a térfogatot 1000ml-re beállítjuk injektálásra alkalmas vízzel. A készítményt ezután sterilizáljuk, majd 2-2 ml-nyi mennyiségeket (ez 40 mg hatóanyagnak felel meg) 5 ml-es ampullákba töltünk és az ampullákat nitrogén alatt lezárjuk. 48. példa 1.4- bisz-[(2-Dime tilamino-etil)-amino]antrakinon Keverés közben 3 g kinizarin, 10 g N,N-dimetil -etiléndiamin és 17,5 ml víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük és ezután vízzel mossuk, amikor is 2,96 g mennyiségben 170—172 °C olvadáspontú sötétkék csapadékként a dm szerinti vegyületet kapjuk. Alternatív módon a dm szerinti vegyület úgy is előállítható, hogy keverés közben 2,4 g kinizarin, 2,82 g N,N-dimetil-etiléndiamin és 9 ml tetrametil -etiléndiamin keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd a terméket az előző bekezdésben ismertetett módon elkülönítjük. 49. példa 1.4- bisz-[(2-Morfolino-etil)-amino]antrakinon 9,6 g kinizarint 46,9 g N-(2-amino-etil)-morfolinnal reagáltatunk 56 ml vízben az 1. példában ismertetett módon, amikor is 9,92 g mennyiségben 158—159 °C olvadáspontű kékesfekete csapadékként a dm szerinti vegyületet kapjuk. 50. példa l,4-bisz-[(2-Dimetilamino-etil)-amino]antrakinon Keverés közben 42 ml tetrametilén-diamin, 17,43 g N,N-dietil-etiléndiamin és 12,01 g kinizarin keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át fonatjuk, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradék kloroíormos oldatát 300 g alumínium-oxidon átszűrjük, a kék színű szűrletet pedig szilikagélen Nylon-filmes oszlopban kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 6 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A nagyobbik kék sávot elkülönítjük, majd kloroform, metanol és trietilamin 6:2:1 térfogatarányú elegyével újra eluáljuk. Az ekkor kapott eluátumot bepároljuk, majd a kapott maradékot hexánból kristályosiguk és a kristályokat petroléterrel mossuk. így 1,43 g mennyiségben 109 °C olvadáspontú kékesfekete lemezkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 51. példa Leuko-1,4-bisz-[(2-amino-etil)-amino]antrakinon 125 ml etiléndiamint levegőtlenítünk úgy, hogy 15 percen át nitrogéngázt buborékoltatunk át rajta, majd az etiléndiaminhoz 12 g leuko-kinizarint adunk. Az így kapott keveréket nitrogén alatt keverés közben egy órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd egymás után etil-acetáttal, acetonitrillel és petroléterrel mossuk. így 8,07 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan zöldessárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 162-165 °C (bomlik), ha a felhevítési hőmérséklet 9 °C percenként. 52. példa 1,4-bisz-[(2- Amino-etil)-amino]antra kínon 7,0 g leuko-1,4-bisz-[(2-amino-etil)-amino]-antrakinon és 87,5 nú etiléndiamin keverékén levegőt buborékoltatunk át és eközben a keveréket 50°C-on tartjuk egy órán át. A keveréket ezután 87,5 ml acetonitrillel hígítjuk, majd lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd acetonitrillel mossuk. így 5,43 g mennyiségben 170—171 °C olvadáspontú sötétkék csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 53. példa 1,4-bisz-{(2-Metilamino-etil)-amino]antrakinon 2,4 g leuko-kinizarin és 25 g levegőtlenített N-metil-etiléndiamin keverékét nitrogén alatt 50°C-on egy órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten a keveréken 40 percen át levegőt buborékoltatunk át. Ezután a keveréket szárazra pároljuk, majd 25 ml etanolban oldjuk, bepároljuk, újra 25 ml etandban oldjuk és ismét bepárdjuk. A maradékot —70 °C-on etanol és dietiléter elegyébői kristályosítjuk. így 2,32 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet szén-tetrakloridbd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
