178152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4:3,6 - dianhidro- 2,5- diazido-2,5- didezoxi-hexitek előállítására
7 178152 8 számított: C = 36,73%, H =4,11%, N =42,84%, Talált: C =36,52%, H =4,0%, N =42,56%. 5. példa l,4:3,6-Dianhidro-2,5-diazido-2,5-didezoxi-D-mannit (I, D-mannit) a) lépés 1.6- Dibenzoil-3,4-izopropilidén-L-idit 74 g 1,2:5,6-dianhidro-3,4-izopropilidén-L-iditet [L. Vargha, E. Kasztreiner: Chem. Bér., 92, 2506—2515 (1959)] oldunk 2 liter vízmentes dimetilformamidban, majd keverés mellett 100 g benzoesavat és 60 g nátriumbenzoátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 4 órán át 120°C-on kevertetjük majd hűtjük, szűrjük és a szűrietet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és 5%-os vizes rátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel mossuk. A vízmentes nátriumszulfáton megszárított oldatot szűrjük, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, etilacetát-széntetraldorid 1 :1 elegyét használva eluáló szerként A 0,85 Rf-ü frakciókat bepároljuk, majd a kapott nyersterméket éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 94 g (55%) tiszta terméket nyerünk. Op.: 89-91 °C, [a]lb = + 8,8°, (c = 1, kloroform). b) lépés 1.6- Dibenzoil-3,4-izopropilidén-2,5- -ditozil-L-idit Az a) lépésben kapott anyag 94g-ját feloldjuk 500 ml vízmentes piridinben és szobahőmérsékleten 130 g tozilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízre öntjük, és a kiváló olajat etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 1N kénsavval, majd vízzel ezután 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A vízmentes nátriumszulfát fölött megszáritott szerves fázist szűrés után bepároljuk. Hozam: 147 g (90%) nyerstermék, amely elég tiszta a következő lépéshez. [a]o° = -67°, (c = 1, kloroform), R| = 0,85. c) lépés 2,5 -Diazido-2,5 -didezoxi-1,6-dibenzdl-3,4-izopropihdén-D-mannit Az előző lépésben nyert ditozilát 147g-ját feloldjuk egy liter dimetilformamidban, és a kevert oldalhoz 35 g nátriumazidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 120°C-on kevertetjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 85,5 g (88%) tiszta terméket kapunk. Op.: 72-74 °C [o]d° = + 37,6°, (c = l, kloroform), Rf = 0,85. h d) lépés 2.5- Diazido-2,5-didezoxi-l,6-dibenzoil-D-mannit (III, D-mannit) Az előző lépésben nyert izopropilidén származék 85 g-ját feloldjuk 400 nil jégecetben, és 80 ml 1 N sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet vízfürdő hőmérsékletén 30 percen át melegítjük, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk A kivált kristályokat hűtés után szűrjük és hideg ecetsavval, majd vízzel mossuk és káüumhidroxid fölött szárítjuk. Hozam: 67 g, (85%). A benzolból átkristályosított termék 189—191°C-on bomlik. [ú]d°= = -17°, (c= 1, piridin), Rf = 0,5. e) lépés 2.5- Diazido-2,5-didezoxi-D-mannit Az előző lépésben nyert dibenzoát 67 g-ját feloldjuk egy liter vízmentes metanolban, és fenolftalein indikátor mellett maradandó lúgosságig 4,5 N metanolos nátriummetilát oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet addig melegítjük 50°C-on míg a vékonyréteg kromatogrammon a végtermék foltja (Rf = 0,30) mellett a kiindulási vegyület foltja (Rf = 0,95), és a köztitermék monobenzoát foltja (R| =0,85) már nem mutatható ki. A lehűtött oldatot széndioxiddal semlegesítjük, majd bepárdjuk A maradékot vízben ddjük és a reakció során képződött metilbenzoátot kloroformos extrakdóval eltávdítjuk A vizes oldat bepárlási maradékát etilacetátban oldjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepárdjuk A maradékot kevés etilacetáttal felszuszpendálva, majd szűrve 30 g (85%) tiszta terméket nyerünk Op.: 98-100 °C, [a]é° = -38,5°, (c = 1, víz), R? = 0,30. f) lépés 1,4:3,6-Dianhidro-2,5 -diazido-2,5-didezoxi-D-mannit (I, D-mannit) Az előző lépésben kapott diazid 25,2 g-ját 150 ml piridinben oldjuk, és + 5°C-on, keverés mellett, 30 perc alatt kis részletekben 40 g tozil- Horidot adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízre öntjük és a terméket kloroformmal kirázzuk A kloroformos ddatot 1 N kénsavval, vízzel, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és ismét vízzel mossuk A vízmentes nátriumszulfáton megszárított szerves fázist, amely főkomponensként az 1,6-ditozíl származékot (V, R = Ts, D-mannit, Rf =0,5) tartámazza szűrjük, majd 300ml-re bepárdjuk, és 50 ml 5 N metanolos nátriummetilát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük és bepárdjuk A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, etilacetát és széntetrakiorid 1 :3 elegyét 5 10 15 20 23 30 35 40 45 50 55 60 65 4
